隐球菌性脑膜炎相关免疫重建炎性综合征

目前普遍认为，AIDS免疫重建炎性综合征（immunereconstitutioninflammatorysyndrome，IRIS）是因为ART后免疫功能恢复，机体产生了针对体内潜伏病原体，或已治疗过的病原体抗原成分的过度免疫炎症反应，从而导致临床恶化。机体内的抗原刺激物（包括临床隐匿的结构完整的病原体、死亡的病原体及其残存抗原）是导致IRIS发生的必要因素。病原体相关IRIS的发生率与其在体内的清除能力有关，由于隐球菌不易被清除，因此隐球菌性脑膜炎（以下简称隐脑）相关IRIS发病率较高，且预后较差，甚至可以威胁生命。

（1）暴露性IRIS，即进行ART前无隐脑相关感染表现，治疗后才出现，主要是针对活性病原体的反应；

（2）矛盾性IRIS，即进行ART前感染已经存在或已治疗，治疗后反而出现恶化，主要是针对非活性病原体的持续抗原成分的应答。发生矛盾性IRIS的病人约占10%～20%，最可能在ART开始后1～2个月时发生。

隐脑相关IRIS与新发的隐球菌感染最大的不同在于前者因进行ART后的免疫重建失衡引起，后者因免疫功能缺陷引起。

（1）机体处于显性／亚临床隐球菌感染，或体内残存非活性隐球菌或其抗原成分。

（2）基线CD4+T淋巴细胞计数低，如CD4+T淋巴细胞＜50×/L，CD4/CD8＜0.15。

（3）启动ART后病人体内病毒载量快速下降。

（4）ART起始时间距隐脑诊断或抗真菌治疗时间过短。

（5）其他危险因素有低基线脑脊液白细胞计数、低基线炎症标记物、IFN-γ应答以及在治疗基线时和第14天的高真菌负荷。在Jarvis等人对基线脑脊液细胞因子的分析中，IRIS的发生与ART启动后针对隐球菌抗原的Th1型细胞因子过度表达相关。

鉴于病人进行ART前的免疫状态水平、是否存在机会性感染、开始ART与诊治机会性感染的间隔时间等因素都与IRIS的发生相关，开始ART的时机是在病人出现严重的免疫缺陷前，并在已有感染得到识别并治疗稳定后。因此，在开始ART前首先应进行隐球菌感染相关筛查。当存在感染时，尤其是对处于高度免疫抑制状态的病人，应慎重评估延迟ART可能存在的危险与降低IRIS的发生获得的收益，从而决定ART开始的最佳时机。

对于隐球菌病，在抗真菌治疗开始后3～8天启动ART过早，而在6周时启动又可能过晚。在隐球菌最佳ART时间（COAT）的研究中，发现早期ART（8天）的病人与未启动ART病人相比，在第14天时CSF白细胞计数、巨噬细胞和小胶质细胞活化的脑脊液标记物更高，提示早期ART的病人病死率高可能与免疫介导相关。因此，目前的指南建议在抗真菌治疗4～6周时开始启动ART。

在开始ART后，重新出现隐脑症状的病人应该再次行腰椎穿刺以排除活动性感染，并且应当在等待脑脊液真菌培养时考虑再次启动诱导抗真菌治疗。此外，高颅压是IRIS的重要特征之一。尽管隐脑相关IRIS病死率高，但是早期识别隐脑相关IRIS可使病死率降至最低，并且对于病情恶化的病人可短期应用类固醇激素。在一些情况下，停用类固醇激素可导致复发性IRIS，有病例报告提出，在HIV感染者和移植病人中应用沙利度胺和阿达木单抗可以治疗难治性隐脑相关IRIS。

在艾滋病合并隐脑病人中，暴露性IRIS的特征是初始ART时真菌负荷较低，启动ART后炎症反应增加。活动性感染和免疫病理学之间平衡的变化，取决于ART初始治疗时间和出现隐脑症状之间的时间间隔。症状出现晚的病人脑脊液培养很可能是阴性，仅在抗原血症基础上诊断IRIS。对于暴露性IRIS病人，需要考虑到抗真菌药物和ART药物之间的相互作用和不良反应。另外，还需要仔细评估识别出已经ART很长时间，但由于持续低CD4+T淋巴细胞计数或耐药导致隐脑发生的这一部分病人，在这种情况下，最好推迟到抗真菌治疗4周后换药或重新启动ART。

感谢首都医科医院感染中心黄晓婕副主任医师提供文章

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