艾滋病患者抗病毒治疗期间发生结核相关免疫

本文原载于《中华传染病杂志》年第11期

结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTb)感染是艾滋病最常见的机会性感染和主要死因[1,2]，在疾病进展过程中，两者相互促进。抗反转录病毒治疗(antiretroviraltherapy，ART)能有效降低HIV感染者并发结核病的可能，并改善其临床转归。然而，随着ART的启动，结核相关免疫重建炎性反应综合征(tuberculosis-associatedimmunereconstitutioninflammatorysyndrome，TB-IRIS)已是HIV感染者ART期间常见的并发症之一。现对TB-IRIS的研究进展进行综述。

据WHO报道，年全球新增结核病患者万例(约万为HIV阳性)，死亡万人，其中HIV/MTb双重感染者36万人，占结核总死亡人数的1/4[3]。我国作为全球第二大结核病高负担国家，每年新增结核病万例，其中HIV/MTb双重感染者约为2万例，感染率为14.44%[3,4]。研究表明，HIV感染者更容易感染MTb，年结核病发病率为12%～14%，较HIV阴性人群高20～倍[5]。一方面，HIV感染加快MTb感染者发展为活动性结核病的进程；另一方面，HIV感染破坏患者机体免疫系统，增加对MTb的易感性，加大结核病复发和MTb再次感染的风险，两者相互促进，使病情恶化，甚至导致死亡[6]，对人类健康、社会经济造成巨大损害，已成为全球公共卫生系统的重大负担。

ART被认为是现今治疗艾滋病最有效的方法。有效的ART可使HIV感染者结核病的发病率显著降低，且HIV/艾滋病合并活动性结核患者在开始抗结核治疗(anti-tuberculosistreatment，ATT)后，尽早启动ART能有效减缓疾病进展，降低死亡率[7]。但随着ART的广泛应用，人们发现部分HIV/艾滋病患者在抗病毒治疗的前3个月，可出现原有机会性感染的再燃、复发，或是另一种机会性感染的发生，严重时甚至可引起生命危象[8]，目前将这一现象称为免疫重建炎性反应综合征(immunereconstitutioninflammationsyndrome，IRIS)。

IRIS是指部分HIV/艾滋病患者在开始ART后，尽管血浆HIV载量下降及CD4＋T淋巴细胞计数有所上升，却出现临床症状恶化，并发新的机会性感染，甚至死亡的病理现象。该现象亦被称为矛盾反应、免疫重建综合征和免疫重建疾病(IRD)[9,10,11]，高发时间一般在ART后的2～3个月[12,13]。

TB-IRIS指HIV感染者开始ART后，结核病炎性反应迅速发生、发展的病理现象，尽管在ART之前有治疗(矛盾TB-IRIS)，或ART前无确切的潜伏结核急性发展(暴露TB-IRIS)，见图1[14]。矛盾TB-IRIS，是指患者在开始ART之前确诊有活动性结核病，ATT后症状明显改善，随着ART的治疗，患者结核相关症状复发或加重，矛盾TB-IRIS通常发生于ART后的1～4周，其中以ART后2周最常见[13,14]。暴露TB-IRIS，是指患者在开始ART之前存在MTb的潜伏感染或呈现出结核病亚临床表现，但并未确诊结核病，而在免疫重建过程中发展成活动性结核的病理现象[15,16]。

随着ART的广泛推广，TB-IRIS频发的势头迅速上升，使得目前为之不多的TB-IRIS发病机制再次成为研究热点。然而由于难于定义、难于选取合适的试验对照组，以及在一定程度上缺乏令人满意的动物模型，TB-IRIS的发病机制依然很难确定。综合最近研究，从以下两个方面简单阐述其发病机制。

1．先天性和获得性免疫功能障碍：

目前普遍认为，IRIS的发生是因为ART后机体免疫功能逐渐恢复，机体产生了针对体内潜伏病原体或已治疗的病原体抗原成分的过度免疫炎性反应，从而导致临床症状恶化。

ART后，机体免疫系统逐渐重新建立，CD4＋T淋巴细胞计数逐渐升高，机体重新发生免疫应答，但IRIS的这种应答是一种异常的免疫反应，即对抗原过度的组织特异性炎性免疫反应，以及限制这种反应的自然免疫调节通路的丧失[17]。TB-IRIS患者体内存在大量的能产生特异性γ干扰素的CD4＋T淋巴细胞，可能与针对MTb抗原的特异性Th1的过度免疫激活有关[18]。6年一项小型研究(7例矛盾TB-IRIS，12例未发生TB-IRIS的HIV/MTb合并感染患者)发现，发生矛盾TB-IRIS的患者体内特异性分枝杆菌纯化蛋白(PPD)和产γ干扰素的Th1数量急剧增加[19]。Meintjes等[20]横向研究也证实，TB-IRIS与MTb特异性T淋巴细胞的应答相关。而许多矛盾TB-IRIS并不以Th1扩增为特征。Tieu等[21]通过全血γ干扰素释放试验(IGRA)发现，矛盾TB-IRIS组与未发生TB-IRIS对照组相比，γ干扰素释放水平差异无统计学意义。这些研究使人们不禁怀疑，Th1的扩增是否真的与矛盾TB-IRIS存在因果关系。同样，维持体内T淋巴细胞内稳态的Treg也存在这样的疑问。在活动性结核病中，Treg增殖和堆积在感染灶，并抑制结核细胞免疫反应[22,23]。有研究认为，Th1的过度增殖是TB-IRIS在T淋巴细胞调节方面存在缺陷而引起。Meintjes等[20]发现，Foxp3＋CD4＋T淋巴细胞和Foxp3＋CD8＋T淋巴细胞数目在TB-IRIS组和未发生IRIS组间差异无统计学意义。Antonelli等[24]的研究得到相似的结果。然而，Seddiki等[25]及Tan等[26]却观察到IRIS患者Foxp3＋细胞的扩增。尽管T淋巴细胞与TB-IRIS发病相关，但在不同的研究中结果有所不同，因此T淋巴细胞的改变可能是TB-IRIS的一个结果，而不是原因。

先天免疫系统的基础包括模式识别受体(PRR)、单核细胞/巨噬细胞、DC、中性粒细胞和NK细胞。VanderBergh等[27]提出，ART可能恢复了以前功能失调或免疫抑制的巨噬细胞，导致巨噬细胞对MTb抗原暂时的超活化，而这可能有助于IRIS的发生。Bourgarit等[19]报道了一个致命的暴露TB-IRIS，尸体检查显示，肺组织切片中有大量的CD68＋巨噬细胞浸润，而不是淋巴细胞。此外，通过微阵列分析测定TB-IRIS患者PBMC转录丰度，发现与对照组相比，其具有高基线水平的补体C1q与补体C1抑制物，且ART后补体C1q和补体C1抑制物失衡，暗示TB-IRIS的发生与补体系统有关[28]。然而，巨噬细胞和补体系统之间是否存在相互作用，以及这种相互作用是否影响下游补体级联、抗原吞噬作用、巨噬细胞和中性粒细胞趋化作用、细胞溶菌作用，从而有助于TB-IRIS的发生，仍需进一步证实。此外也有研究报道，几乎所有的HIV/MTb患者均有中性粒细胞的激活，而发生TB-IRIS患者NK细胞活化程度明显增高[29]。

2．细胞因子功能失调：

TB-IRIS的发生还与效应分子和调控细胞因子的释放增加有关，而这些因子的释放受到患者抗原载量的影响。细胞因子释放的增加，直接影响损伤的起始程度及IRIS的严重程度。一项实验组为22例矛盾TB-IRIS患者，对照组为22例未发生TB-IRIS的HIV/MTb合并感染者的研究发现，在热灭活MTb(H37Rv菌株)刺激下，实验组PBMC培养上清液中IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p40、γ干扰素、TNF及粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子水平升高。研究还发现，IL-6、γ干扰素和TNF血清水平同样升高(多重比较校正)[30]。其他TB-IRIS的研究同样有报道，这其中的一些细胞因子在血浆、血清或PBMC刺激培养上清液中水平升高[31,32,33]。此外，无论是在矛盾TB-IRIS，还是在暴露TB-IRIS，血浆或血清IL-17、IL-18和IL-22水平同样升高[31,34,35]。Bourgarit等[19]将这种细胞因子改变描述为TB-IRIS发生时，活化T淋巴细胞产生的"细胞因子风暴"。

危险因素可能与病原体、宿主及治疗相关，或者可通过三者的相互作用引起。普遍认可的IRIS相关的危险因素包括低基线CD4＋T淋巴细胞计数、低体质指数、高HIV载量、高MTb载量、耐多药结核分枝杆菌[36]、肺外结核、其他机会感染、ART后快速病毒学应答及短ATT-ART间隔[37,38,39]。早期研究显示，TB-IRIS患者在基线CD4＋T淋巴细胞计数50/μL、50～99/μL、～/μL和/μL的发病率分别为72%、63%、52%和20%[40]。有报道，患者在ATT2个月内开始ART，其发生TB-IRIS的风险较高。而晚期艾滋病患者是IRIS最好发人群，因为其需要ART与ATT伴随启动[41,42]。其他诱发因素包括依从性差，未规律使用抗结核和(或)抗病毒药[12,36]，低Hb、红细胞压积和CD4/CD8比值等[37]。另有研究报道，MTb感染引起的IRIS患者很少表达IL-6-*C(36%，95%CI：61%～71%)，甚至不表达TNFA-*2(0，95%CI：23%～52%)，可能为遗传易感因素[43,44]。

暴露TB-IRIS和矛盾TB-IRIS的研究较广泛。暴露TB-IRIS临床表现主要为结核活动，矛盾TB-IRIS则是在原有症状好转的前提下出现复发或症状突然加重，它们具有一些共同表现，如发热、C反应蛋白升高，严重贫血等[37,45,46]，但具体的其他临床表现因患者原发感染灶部位以及疾病所处阶段的不同而有差异。其最常见的临床特征是原有症状复发、发热、淋巴结肿大、新发的浆膜腔积液或原有积液增多。肺结核中TB-IRIS的表现主要为呼吸道症状(咳嗽、气促、咯血、胸痛)、全身症状(发热、盗汗、体质量下降)的复发或加重，胸部X线片有新发或扩大的浸润影[15,16,45,46]。TB-IRIS的腹部表现常见但报道较少，据报道21%～56%发生TB-IRIS的患者有肝大、肝损伤表现，但难与药物性肝损伤相鉴别[36,47]。而12%的矛盾TB-IRIS患者主要表现为神经系统症状的恶化[48]。Pepper等[48]报道，在有神经系统症状的TB-IRIS患者中，只有70%的患者能存活至6个月，而这些幸存者中37.5%的患者有长期的神经功能障碍。其他少见的肺外表现有心包填塞[49]、急性肾功能衰竭[50]、脾破裂[51,52]、肠穿孔[53]、因肿大结节压迫导致的气道和输尿管狭窄[52]、睾丸附睾炎、单发或多发的关节炎、脊柱炎等[14]。

相比HIV的诊断方法有具体可测的生物标志物，如p24抗原、HIV抗体、病毒载量；结核病诊断方法则更依赖于其典型的临床表现，如午后低热、乏力、食欲不振、体质量减轻、盗汗等。而潜伏性结核诊断则更依赖于经典的PPD试验[15]，以及近期已广泛应用于临床的IGRA，如T细胞斑点试验(T-SPOT)等。活动性结核则还依赖于影像学检查，如胸部X线片或CT[15]，病原学检测，如痰涂片、细菌培养。但对于TB-IRIS，目前仍无有效的生物标志物或诊断测试，其诊断主要依据疾病的临床演变。

目前应用较广泛的诊断标准需满足以下3个条件：①影像学表现恶化或胸腔内出现淋巴结肿大，肺浸润，胸腔积液，腹腔淋巴结肿大，肝脾肿大；②良好的病毒学应答和(或)CD4＋T淋巴细胞计数增加，和(或)PPD试验由阴转阳，和(或)坚持抗结核及抗病毒治疗；③明确排除其他可以解释患者出现类似临床表现的鉴别诊断[11]。

TB-IRIS的鉴别诊断主要包括其他新的感染(如肺炎、流行性感冒)、其他暴露的机会性感染(如卡氏肺孢子菌肺炎)，以及药物反应(如吡嗪酰胺关节病)、未规律服用抗结核药、耐多药结核病[12,36]、肿瘤、过敏反应等。在资源匮乏地区，暂不能行MTb耐药检测，因此要完全排除鉴别诊断在实践中非常具有挑战性[37]。

迄今为止，IRIS的治疗仍无诊疗指南可循，治疗的关键是早期诊断、鉴别药物不良反应和新的机会性感染。对于TB-IRIS，应积极针对病原体治疗，以减轻体内的抗原负荷，减轻HIV和MTb引起的免疫反应。对于严重的TB-IRIS，如出现淋巴结肿大压迫气道、难治性淋巴结炎、严重的呼吸系统症状，包括喘鸣或急性呼吸窘迫综合征，可使用激素和非甾体类抗炎药物控制炎性反应[12]，尤其适用于重症(包括中枢神经系统疾病、阻塞性淋巴结病及严重的呼吸症状)患者[54]，但需注意评估其安全性和有效性，权衡利弊。目前普遍认为，中断ART将会增加其他机会性感染的风险。因此，除非IRIS引起严重疾病，甚至有致命性风险或永久性后遗症，否则应尽量坚持进行ART[10,54]。

TB-IRIS的预防可以通过积极治疗机会性感染、适当推迟ART或使用免疫调节剂，预防或抑制导致免疫病理反应的免疫应答。多项研究表明，异烟肼预防治疗(isoniazidpreventivetherapy，IPT)可以减少艾滋病患者MTb的感染，并具有与ART联合治疗的叠加效应，已被确认为一种安全、有效的预防措施[55,56]。

此外，尽管短ATT-ART间隔是发生IRIS的危险因素之一，但对HIV/MTb合并感染、CD4＋T淋巴细胞计数50/μL者仍可在ATT2周左右启动ART；在CD4＋T淋巴细胞50/μL患者中，ART可延迟至ATT8周后，以减少IRIS的发生[57,58,59]。

随着ART在资源匮乏地区的推广与覆盖，以及WHO对于HIV/MTb合并感染者应尽早治疗实践指南的提出[60]，TB-IRIS的发病率可能仍会增加。因此，及时诊断TB-IRIS是控制其发生和死亡的第一步。但目前对于TB-IRIS仍缺乏临床诊断标准，也没有确切的诊断性试验。虽然人们对HIV/MTb合并感染的相互影响及IRIS的发病机制已有一定的认识，但具体的机制还有待阐明。TB-IRIS临床表现和发病机制比较复杂，要想做到准确的预测其发生并得到最佳的临床治疗，还有许多困难需要克服。

参考文献（略）

（收稿日期：-06-02）

（本文编辑：沈洁）