美国洛杉矶SamuelOschin癌症中心国际医学部门的Gong教授于近期发表于MolecularandClinicalOncology的一篇综述,主要对胰腺癌的标准治疗进行了Meta分析,结果显示胰腺癌的分期及患者的PS评分影响治疗选择,但是吉西他滨的地位难以动摇,并适用于各分期患者,下面将全面阐释胰腺癌各分期的治疗方案。
胰腺癌是全球最为致命的常见恶性肿瘤,5年生存率仅为6%~7%(所有分期)。手术切除是局部病灶的唯一治愈手段。与术后单独观察相比,辅助(术后)治疗略有生存获益。新辅助(术前)治疗使不可切除肿瘤降级以便行手术切除,使肿瘤切缘阴性并降低局部复发率,以及鉴定那些不能从手术中获益的进展期患者。
局部进展期患者行巩固放化疗后,随后予诱导化疗不失为一个值得推荐的方法。对于那些不能降低的、不能耐受手术的或诊断时即为癌症转移的,姑息性化疗仍旧是此治疗方案的重要组成部分。
然而,胰腺癌各分期阶段集中于高证据等级的最佳、推荐治疗策略,如meta分析,却很有限。本文归纳总结了胰腺癌各分期的一线系统性治疗和局部治疗的数据。
胰腺癌的发病现状
在全球,胰腺癌分别是男性、女性的第8、9大癌症死因,大概有2~8例/人年的发病率,发达国家男性患者居多。
胰腺导管腺癌(PADC)占胰腺癌发病的85%,其好发于老年患者(确诊时的平均年龄为71岁),且多为晚期(20%为局部、可切除病灶)。胰腺头部、体/尾部的胰腺癌发病率约为60%~70%、20%~25%。
局部可切除胰腺癌(Ⅰ~II期)
1.手术
手术切除仍是胰腺癌的唯一治愈手段,15%~20%的病例可切除。在特殊病例中,胰腺十二指肠切除(Whipple术)伴标准淋巴结切除、胰腺远端切除伴脾切除分别是胰腺头-颈部、体-尾肿瘤的术式选择。
可切除胰腺癌患者的平均生存期为17~27月,5年生存率为15%~20%,这些患者中有66%~92%在2年内复发,局部复发率35%~60%,全面复发率高达80%~90%。
2.辅助治疗
与术后仅观察相比,目前已证实辅助(术后)治疗(化疗或放化疗)有生存获益。对临床试验纳入术后予吉西他滨或5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的化疗方案,可明显改善R0切除(切缘阴性)患者的生存,但这一获益在R1切除(显微镜下切缘阳性)患者中并不显著。
另外,一项meta分析首次使用Bayesian分析法显示辅助放化疗±化疗引起的毒性更大,与吉西他滨或5-FU单药辅助化疗相比,并不能带来生存获益。
放疗作为辅助治疗的一部分常饱受争议,但5-FU为基础的6周放化疗后再行化疗维持治疗仍是辅助治疗可接受的方案。正如之前提到的,放疗可能给接受R1切除的或复发风险高的一小部分亚群带来获益。
目前,以5-FU或吉西他滨为期6个月的辅助化疗仍是胰腺癌切除患者的标准治疗。此外,强调术后首次化疗,并认为完成6周期的辅助治疗要比距首次治疗达到要求的时间更能带来生存获益,对于那些化疗延迟12周的结果并未发现异常。
值得注意的是,近期的一项Ⅲ期临床试验并未发现5-FU+亚叶酸和5-FU+顺铂+干扰素α-2b之间的生存差异;然而,日本的一项Ⅲ期临床试验显示S-1(一种可口服的氟嘧啶药物)优于吉西他滨辅助治疗,但是考虑到亚洲人与高加索人之间的代谢差别,S-1在西方可切除胰腺癌患者中的使用受到限制。
3.新辅助治疗
有证据显示新辅助(术前)治疗可能提高局部胰腺癌(LPC)的R0切除率,降低局部复发率,并鉴定出一小部分不能从手术中获益的进展期患者(重新分期)。有0~25%因局部病灶而行手术的患者不能完成辅助治疗,但新辅助治疗可确保大多患者可以接受不同形式的治疗,虽然新辅助治疗可能存在延迟潜在可切除治愈患者疾病进展的风险。
对于之前提到的LPC手术患者,围手术期的死亡率更高,但新辅助治疗后再手术与术后发病率、死亡率相比,具有成本效益比优势。新辅助治疗代表了LPC患者「手术为先」方法的合理选择;但因缺少完整的、决定性的Ⅲ期试验数据,只能供临床研究性参考。
可切除和局部进展期胰腺癌的界限(Ⅲ期)
1.新辅助治疗
约30%的患者确诊为胰腺癌时为局部进展和不可切除(Ⅲ期),其平均生存期8~12月,5年生存率0~6%。新辅助治疗可能使一小部分「切除边界」的胰腺癌降级增加R0切除率,或使局部进展期胰腺癌降级从而可切除。
对于那些起初就为不可切除(可切除边界/局部进展)胰腺癌患者,新辅助化疗或更为常见的5-FU或吉西他滨为基础的放化疗±先前的诱导化疗±序贯化疗,大部分的切除率达30%~40%(尽管与起初就行手术切除的患者相比,围手术期的发病率、死亡率更高)。
对于边界可切除胰腺癌,研究现实吉西他滨为基础的化疗或吉西他滨、卡培他滨或5-FU为基础的放化疗±诱导化疗,研究显示与之前meta分析中提到的相比,R0切除、生存时间延长的可能性更高。
然而,有一些认为边界可切除胰腺癌经新辅助治疗后影像学显示并不常见,尽管,现实中有很多经影像学检查并无可切除证据的患者达到了R0切除。因此,提议无疾病进展或PS评分无降低的患者新辅助结束后手术。
不管临床试验中的理想化,已推荐新辅助治疗用于无治疗标准(仍未阐明)的边界可切除胰腺癌。近期,更多的高强度新辅助方案包括:吉西他滨/nab?paclitaxel或5?FU、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂(FOLFIRINOX)已渐渐使用。
2.系统和局部治疗
对于局部进展期胰腺癌(LAPC)伴脉管浸润的患者,与姑息治疗相比,meta分析的低证据等级建议手术切除可改善生存,降低住院时间,降低成本。
尽管,更加激进的治疗方案,如胰腺切除伴动脉重建(AR)比非手术更能改善患者生存,但是,与胰腺切除伴静脉重建相比,胰腺切除+AR的围手术期使LAPC患者的发病率/死亡率更高,长期生存质量更差。
但是,对于试图使局部进展期肿瘤降级、或不能使降级、切除的姑息治疗、亦或是无手术适应症患者,化疗仍是重要的治疗手段。早期的证据显示,与最佳支持治疗相比,化疗(5-FU为基础的)可改善患者生存,尽管与5-FU单药化疗相比,以5-FU为基础的联合化疗并未能提高晚期胰腺癌(APC)患者的生存期。