ctDNA对药物疗效及疾病预后评估的价值

ctDNA的潜在应用价值包括肿瘤诊断，识别继发性耐药突变，靶向用药指导和预后评估等。在针对早期乳腺癌的队列研究中，首次发现ctDNA与较差的预后相关。在结直肠癌的研究中，手术切除后首次检测到ctDNA阳性患者的3年疾病无复发生存率（3-yearrecurrence-freesurvival）为0%，而ctDNA阴性患者为90%。本文作者对34例进展性NSCLC患者的血浆ctDNA样品测序，分析了无进展生存期（PFS）与患者临床特征基线的相关性，通过Kaplan-Meier分析评估了ctDNA对预测预后的价值。

中文题目：基于ctDNA测序分析进展期NSCLC患者的临床特征和预后情况

英文题目：TheclinicalcharacteristicsandprognosticanalysisofChineseadvancedNSCLCpatientsbasedoncirculatingtumorDNAsequencing.

发表期刊：OncoTargetsandTherapy.

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研究背景

非小细胞肺癌是一种死亡率最高的恶性肿瘤。随着基因组研究和相关技术的快速发展，NSCLC患者的精准用药、长久临床获益等方面也取得了很大的进步。为获得基因组改变信息，对手术切除的肿瘤组织进行分子分析是常用的手段。但是，由于物流及患者身体情况的限制，肿瘤组织一般比较难以获得。另外，因为取样部位的差异以及肿瘤的异质性，肿瘤组织并不能完全真实地反应全部的基因变异。相反，循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种可选择的活组织检查方案，其在血浆中的清除速率可做为评价治疗疗效的标志。

实验设计：用基于捕获的靶向超深度测序（capture-basedtargetedultradeepsequencing）法，对34例中国非小细胞肺癌(NSCLC)患者液体活检，并分析ctNDA的临床价值。

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研究路线

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研究结果

1.NGS测序结果

34个样本中，79.4%的患者基因突变阳性，20.6%的患者中未检测到突变。共发现96个突变，其中68个点突变，5个插入缺失突变，15个CNV，1个基因融合，6个移码突变，1个剪切位点变异。

其中，52.9%(18/34)的患者携带EGFR基因突变，14.6%的患者TP53基因发生突变，其他的肿瘤驱动突变有KRAS基因(2/34)，ROS1基因融合(1/34)，MET基因扩增(1/34)和ERBB2基因外显子20上的插入突变(1/34)。

2.脑转移与年龄、PFS相关

经ctDNA检测后，34位患者中有21位患者接受了NGS指导的靶向治疗，并收集了他们的临床信息。因此，研究者分析了这24位患者的预后与基线特征的关系。通过Kaplan-Meier绘图，探究脑转移与PFS的关系，发现发生脑转移的患者中位无进展生存期（mPFS）较短(.5天vs天，p=0.)。这显示，发生脑转移的NSCLC患者的PFS较差。另外，研究还发现脑转移多发于年轻的NSCLC患者中(中位age=49.5岁vs64岁，p=0.03)。

3.基线maxAF与PFS相关

在液体活检中，maxAF被定义为最大体细胞基因突变频率。比例风险回归模型（COX回归模型）显示maxAF与PFS相关（n=21，p=0.03）。但是，Kaplan-meier分析未发现各分组（maxAF高，maxAF低或maxAF高，maxAF中，maxAF低）PFS有显著差异。

有10例EGFR基因TM阳性的患者接受了奥西替尼治疗。在奥西替尼治疗组中，分组分析（maxAF高，maxAF中，maxAF低），发现其PFS具有显著差异，且基线maxAF与PFS负相关(p=0.)。

4.ctDNA提高预测疾病进展的可能性

血浆ctDNA测序是一种无创的检测肿瘤基因突变的方法，ctDNA的预测价值在多种肿瘤中都被研究过。文中，作者对两例患者做了longitudinal测序，检测其ctDNA变化以确定ctDNA的预测价值。

研究结论

分析34例NSCLC患者的临床特征，发现脑转移的患者拥有较短的无进展生存期（PFS），同时多发于年轻患者。ctDNA测序后，作者分析了ctDNA基线（baseline）对预后的价值。在奥西替尼（osimertinib）治疗组，较高的最大体细胞基因突变频率（highmaxallelicfraction,maxAF）与较短的PFS相关。在进展期NSCLC中，ctDNA是一个评估药物响应及预测预后复发的标志。但是由于在34例患者中观察到基线maxAF与PFS无关的情况，因此作者认为还需要更大量及更严入组标准的样本来验证结果。

写在最后

该研究中，作者对34例进展性NSCLC患者的血浆ctDNA样品做了基于捕获的靶向超深度测序，阐述了基于高通量测序的液体活检技术在预测药物响应和预后的价值。ctDNA检测具有无创性和实时性的特点，所需的肿瘤细胞远少于CT扫描，且具有更高的敏感性和特异性。研究发现脑转移与PFS和年龄强相关，在奥西替尼治疗组中基线maxAF与PFS负相关。最后作者通过2例患者做纵向ctDNA测序长期跟踪检测ctDNA变化，更进一步证实了ctDNA检测在临床实际应用中的价值（早于临床响应发现疾病进展）。

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医学事业部董董

文案

时韦美

审核

图片来自网络，侵删

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