揭开胃癌新辅助治疗的神秘面纱

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▼本文作者▼胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在所有癌症中，其发病率居第5位，死亡率居第3位。每年全球新增胃癌病例超过万例，全球胃癌死亡人数估计为78万人。东亚地区的胃癌发病率明显上升，韩国、日本以及中国均是全球胃癌的高发地区。在我国，胃癌仅次于肺癌和乳腺癌，位居癌症发病率第三位。国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗规范（00年版）》数据表示，我国每年新发胃癌患者有近50万人。手术治疗仍是胃癌最重要的治疗方法，尤其是胃癌患者在D淋巴结清扫术后可获得良好的预后。但大多数胃癌早期无明显症状，日本由于胃癌普查的广泛开展，进展期胃癌的比例相对较小。但是我国，60%以上的患者在确诊时已达进展期，导致胃癌根治性切除率低，并且即使能行根治性切除，预后仍然不佳。所以提高根治性切除率，改善预后一直是胃癌治疗的研究方向。近年来，胃癌的新辅助治疗取得了很大进展，术前新辅助治疗模式如新辅助化疗、放化疗、分子靶向治疗及免疫治疗等越发成熟。新辅助治疗的目的在于使肿瘤原发病灶缩小，降低肿瘤分期，消除肿瘤微转移，迅速改善肿瘤相关症状，判断肿瘤是否对化疗敏感，提高手术切除率，减少术中播散与术后复发，最终达到肿瘤的根治性切除。一胃癌新辅助化疗

年，Wilke等报道了新辅助化疗在胃癌中的应用，从此为胃癌的治疗提供了新的方向。

年MAGIC研究是第一个新辅助化疗的三期临床研究，该研究通过对比围手术期表柔比星与顺铂联合氟尿嘧啶(ECF)方案与单纯手术治疗，证明了围手术期化疗可提高Ｒ0切除率及5年生存率，显示出胃癌新辅助化疗的重要性，是胃癌新辅助化疗发展的里程碑。

年，法国组织的FFCD试验是继MAGIC研究之后第个新辅助化疗的大型多中心随机对照试验，研究发现术前氟尿嘧啶联合顺铂方案可显著提高根治性手术切除率及5年生存率。

年，德国报道了一项Ⅲ期临床研究(FLOT4-AIO)，该研究比较了术前氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂联合多西他赛(FLOT)方案与ECF方案的疗效，结果显示，FLOT方案的疗效明显优于ECF方案。

这一结果挑战了传统的ECF方案。鉴于表柔比星的不良反应，年起，NCCN指南将ECF方案和改良ECF方案更改为B类证据，不再建议作为新辅助化疗的首选方案。

新辅助化疗常用的化疗药物及方案

常用的新辅助化疗药物有氟尿嘧啶、卡培他滨、S-1、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛和伊立替康等。目前多为联合方案，但尚无统一的化疗方案。我国常见的新辅助化疗方案主要包括奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX)方案、奥沙利铂联合S-1(SOX)方案、奥沙利铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶(FOLFOX)及其改良方案和FLOT方案等。

新辅助化疗的适合人群

全身状况能耐受手术，临床分期为T～4N0～3M0的进展期胃癌，属于可切除或潜在可切除范畴者，均可考虑行新辅助化疗。二胃癌新辅助放化疗胃癌的新辅助放化疗仍缺乏围手术期放化疗与化疗的Ⅲ期随机对照临床研究，且临床研究主要集中在食管胃结合部癌，对胃体及远端胃癌的疗效尚无定论。新辅助放化疗是cTN1～3M0、cT3～4N0M0(cⅡ期))及cT3～4aN1～3M0(cⅢ期)食管胃结合部癌的首选方案。虽然研究表明，术前新辅助放化疗对进展期胃癌具有较好的疗效，能明显降低术后肿瘤复发率，提高患者生存率，但是其不良反应较多，临床应用时需根据患者身体情况酌情使用。三胃癌新辅助化疗联合靶向治疗目前胃癌靶向治疗的药物主要分为人类表皮生长因子受体(HEＲ-)的靶向药物(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼)，人类表皮生长因子受体(EGFＲ1/HEＲ-1)的靶向药物(西妥昔单抗和帕尼单抗)，血管内皮生长因子受体(VEGFＲ)的靶向药物(贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和阿帕替尼)等。其中曲妥珠单抗、阿帕替尼和雷莫芦单抗在胃癌的治疗上表现出较好的效果。四胃癌围手术期的免疫治疗

在局部进展期胃癌，免疫治疗已经在其新辅助治疗中进行尝试。

如KEYNOTE-研究中，Pembrolizumab联合化疗（XP或FP）对比Pembro+安慰剂作为胃食管交界处(GEJ)腺癌患者围手术期治疗，主要终点为OS、EFS、pCR、AEs，次要终点为DFS。

不同分型的胃癌完全可以考虑不同的治疗策略。

总之，免疫治疗在胃癌围手术期治疗中存在理论上的合理性，安全上的可行性，但仍处于探索阶段，如何设计临床研究，未来如何进行临床实践仍存诸多难点，现阶段下，需要从肺癌、黑色素瘤等ICIs围手术期治疗数据充分的肿瘤中学习围手术期安排及总体管理；需要从晚期胃腺癌的ICIs研究中借鉴经验来筛选人群、疗效评估、安全性管理、以及联合治疗。五胃癌新辅助治疗的不足与展望1、术前临床分期的准确性不足、新辅助治疗的获益人群3、新辅助治疗的方案尚未统一4、新辅助治疗的不良反应的管理

目前，胃癌新辅助治疗仍无统一的标准方案，需要更多的临床研究来明确其有效性和生存获益，相关胃癌新辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在进行，相信新的高效、低毒方案终会出现。

生物标记物如HEＲ-以及相关检查方法如FDG-PET中FDG摄取值，双能CT中总碘摄取值等针对化疗反应性预测的相关研究也展现了对化疗效果预测的可行性。

新辅助治疗今后可能也会根据分子分型向个体化、精准化发展。

作者介绍医院内科主任医师简介：中国老年学和老年医学精准医疗分会常委中国老年学和老年医学肿瘤康复分会委员中国老年学和老年医学肿瘤康复分会青委会常委擅长：熟练掌握恶性肿瘤的内科诊断和治疗，尤其擅长肺癌、乳腺癌及消化道肿瘤等肿瘤的个体化治疗、生物靶向治疗及相关并发症的处理。▼推荐阅读▼胃越撑越大，越饿越小？都是大脑给你的错觉，真相是......专家解读！化疗期间的胃肠道反应及应对方法！慢性胃炎非小病，这些防治要点很重要！