GWICC难治性高血压,您

10月18日，在第二十五届长城国际心脏病学会议上，进行了主题为“难治性高血压，您怎么看”的辩论。在上海交通大医院张维忠教授主持下，医院的张新军医院的冯颖青教授作为正反方，围绕“难治性高血压是三联药物治疗不能达标的高血压还是概念和意义欠明确的高血压”展开了激烈辩论。

正方：难治性高血压是三联药物治疗不能达标的高血压

医院张新军教授

“难治性高血压不是病理学诊断，而是治疗学概念，是接受最佳降压药物治疗后血压仍未得到良好控制的高血压，其患病率只能在特定的观察人群中获得，高低取决于该人群的治疗状态。现代诊断学技术的进步可为确诊真性难治性高血压提供有力帮助，是确定是否为难治性高血压的主要依据。难治性高血压是有规律可循的，是有诊断标准、相关病理生理特征和疾病转归的。因此，将规律性药物治疗的高血压患者在接受3种（包含利尿剂）以上足量降压药物的前提下血压仍不能达标者定义为难治性高血压患者。”

（一）定义：把握关键词，精确理解含义

年美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会（JNC）第7次报告（JNC7）以“坚持应用3种足量、合理的降压药物（包括利尿剂），但血压仍未达标”来定义难治性高血压；年美国心脏学会（AHA）指出，难治性高血压定义为，虽然同时应用3种不同类型的降压药，且理论上一种是利尿剂，所有药物的应用达到最优化，但血压仍高于控制目标；年英国高血压学会（BHS）定义的难治性高血压是，虽然采用了优化或者最大耐受剂量的三联疗法，但仍未能控制血压＜/90mmHg；去年欧洲高血压学会（ESH）又给出了更为详尽的界定，当治疗方案包括生活方式改善，并联合利尿剂、其他2种不同类型且足量应用的降压药、不一定包括盐皮质激素受体拮抗剂，但仍无法使收缩压和舒张压分别降至＜mmHg和＜90mmHg。理解难治性高血压的定义，重点是理解“3种药物”、“足量”、“不同种类”、“包括利尿剂”等关键词。

因此，未经药物治疗的高血压患者无法被称为难治性高血压患者；经过3种或3种以下药物治疗达标的高血压，不能被称为难治性高血压；虽未达标但有因可查的高血压，例如“白大衣现象”、治疗不充分、患者依从性差等原因造成的假性难治，也不能被称为难治性高血压。只有排除了继发因素的影响或继发性高血压，在3种合理联合药物治疗、足量使用、患者依从性良好的情况下，血压仍不达标且原因未明的高血压才是真性难治性高血压。应用降压药物数量不同，产生的血压未控制者比例也不同。最新难治性高血压发病率研究显示，接受3种以上药物治疗的高血压患者血压未达标者比例＜5%。临床研究、队列分析均支持以3种降压药物为界定高血压“难治”的标准，且依据较为充分。

（二）诊断：甄别影响因素，准确识别

我国接受降压治疗的患者中，80%使用不超过2种降压药物，而接受治疗者中约70%血压未达标，因此高血压人群中血压达标率较低。血压未达标受药物使用不充分、不规范、剂量不足以及患者依从性差等因素影响。此外，肥胖、高盐饮食、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、长期应激状态、不良生活方式、肾脏及肾血管因素、同时使用影响降压疗效的药物、未被诊断的继发性高血压等也是造成血压难控制的重要原因。其中，高盐饮食会激活肾素-血管紧张素系统（RAS），从而减弱药物降压效应。患者依从性差是造成高血压难治的人为原因，在一些代表性高血压研究中，部分不依从甚至完全不依从患者的比例甚至高达50%。肾动脉疾病、肾动脉狭窄等问题是继发性高血压的常见原因，如果不详细检查很难发现，从而造成高血压治疗效果不佳。

尽管诊断学技术和实验检测手段的进步有助于发现继发性高血压患者，但在临床实践中继发性因素仍是造成药物治疗效果不佳、阻碍高血压控制达标的重要原因。

实际上，很大一部分血压未能控制达标的患者是假性难治性高血压患者，有别于真正意义上的难治性高血压。真正难治性高血压患者只占高血压未控制达标患者的一小部分。

（三）治疗：靶向机制，全面管理

高血压是多因素、多途径病理生理机制共同作用的结果。高盐摄入、压力感受器功能减退、中枢及局部神经内分泌激活、炎症因子、氧化应激、动脉粥样硬化、血管结构与功能异常等都可能导致难治性高血压。影响高血压的多个因素中，基因调控等因素是不能改变的。降压药物主要作用在导致血压升高的可调节改变的机制部分。这部分可改变的机制归结起来主要有三方面：①容量因素，容量负荷过高造成血压升高；②外周血管阻力因素，动脉硬化和粥样硬化易造成外周阻力增加，使血压升高；③神经内分泌激活。

镶嵌学说（mosaictheory）提出，对于表型未知的高血压患者，不同作用机制的多种降压药物联合治疗是降压达标最有效的方式。围绕上述三个方面采用不同降压药物，例如利尿剂、降低外周血管阻力的钙拮抗剂以及RAS阻断剂等，形成了当前降压药物的合理联合方案。在控制难治性高血压的“A[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）]+C（钙拮抗剂）+D（利尿剂）”三药联合基础上，还形成了AB（β受体阻滞剂）/CD原则，即根据肾素水平不同调整利尿剂剂量或者加用其他利尿剂或α（或β）受体阻滞剂。3种药物联合阻断主要升压机制是主要的治疗方式，可使大部分高血压患者血压达标。但是在三药联合治疗的患者中，仍有一部分患者血压无法达标，其机制尚不明确。对于三药联合治疗仍未达标的患者，治疗应遵循以下策略：建议由高血压专业医生处理；对血压测量的准确性进行长期有效监测；评估可能导致原发性难治性高血压的因素，去除可控因素；健康生活方式；进行患者教育，以提高长期治疗依从性；重新评估降压治疗方案的合理性，重视可能存在的容量负荷过重；在完善评估的前提下，要谨慎考虑现代非药物治疗手段。

反方：难治性高血压是概念和定义欠明确的高血压

医院冯颖青教授

“诊断条件、发病模式不同，都会影响难治性高血压的患病率。难治性高血压很难严格定义，但是其概念的意义在于提醒医生进行原因筛查和把握治疗策略，从而使高血压患者血压达标。我认为，难治性高血压是概念和定义欠明确的高血压。”

（一）定义存差别，尚难清晰诠释

顾名思义，难治性高血压即药物难以控制的高血压。从年《高血压杂志》（JHypertens）提出概念到年美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会（JNC）第7次报告（JNC7）界定，难治性高血压患者指接受至少3种足够剂量降压药物（包括一种利尿剂）治疗后，仍不能使收缩压和舒张压控制在目标血压之下的高血压患者。

年，美国心脏学会（AHA）对该概念进行了相应的补充完善，提出如果需要≥4种降压药物才能够使血压达标的患者，不能称之为难治性高血压患者。年欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）又对难治性高血压增加了一定限制条件，即强调患者要在改善生活方式、依从性良好的情况下，血压仍难以控制达标才称之为难治性高血压。这些定义间存在细微差别，尚难以清楚地解释难治性高血压。

（二）患病率差异大，并有增长趋势

临床上很难准确地评估难治性高血压的患病率。年《循环》（Circulation）杂志刊登的一项研究显示，难治性高血压患病率已经从-年的15.9%升高至-年的28.0%。在几项不同的临床试验中，难治性高血压的患病率不同。例如，在HOT研究中难治性高血压患病率为7%，在ASCOT研究中难治性高血压患者比例达47%，在ACCOMPLISH研究中比例则为26%，其主要是由于人群基线特征、血压测量等不一致所导致。因此，临床中难以确定准确的难治性高血压患病率。

接受降压药物治疗的高血压患者增加、患者依从性差、肥胖、糖尿病和慢性肾脏病（CKD）等患病率逐年上升等都是导致难治性高血压患病率增加的重要原因。须注意的是，近30%~50%的患者是假性难治性高血压患者。

（三）难治性高血压并非真的难治

1、未考虑假性难治性高血压

定义难治性高血压首先要评估血压。患者可以通过诊室血压测量、家庭血压测量、24小时动态血压监测等方法知晓个人血压。不同测量方法可能导致测量结果不一致，血压测量不够准确可靠就可能导致假性难治性高血压的出现。年《高血压》（Hypertension）杂志刊登的一篇论文显示，例难治性高血压患者中有近37.5%为“白大衣高血压”。由此可见，难治性高血压并非完全真正“难治”。

2、未考虑病因影响

肥胖、高盐饮食、焦虑、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和继发性高血压等都会导致高血压难以控制。在没有找到病因的情况下治疗，药物疗效肯定受影响。临床上，没有进行病因筛查、无法开展针对性治疗都会导致难治性高血压发生率升高。从这方面看，难治性高血压的定义有欠准确。

3、降压目标不明确

根据JNC7，糖尿病患者血压应控制在＜/80mmHg，一般人群控制在＜/90mmHg；AHA定义高血压患者应控制在＜/90mmHg。可以看出，目前有关高血压的控制目标还存在较大争议，没有统一的标准。目标血压不一致必然会导致患病率存在差异，也会影响评估哪些才是真正的难治性高血压。从这一角度看，现在难治性高血压的定义也是不够准确的。

4、降压药物使用不当

难治性高血压的概念中并没有对什么是足够剂量、3种降压药物应该进行怎样合理的搭配、利尿剂剂量大小、是否应涵盖醛固酮受体拮抗剂等问题进行回答。年发表在JHypertens上的一项研究显示，难治性高血压患者加用螺内酯后，收缩压和舒张压明显下降。这就提出了问题：使用≥4种最大有效剂量药物能控制的高血压患者，是否不属于难治性高血压患者？定义中没有针对这样的情况作出合理的解释。另外，随着技术手段的进步，加用器械治疗后如果能控制血压，还能将这部分患者称之为难治性高血压患者吗？

综上，目前还很难给出准确、严格的难治性高血压定义。

在现场互动环节，观众就其关心的问题及观点与专家进行了充分交流，为辩论赛增色不少。

现场观众：我认为目前对难治性高血压的界定有些“自作多情”。我们没法给出一个具体的难治性高血压定义，难治与否还受当地治疗水平的影响。所以我赞成冯教授的观点，难治性高血压本身就是非常模糊的概念。

张维忠教授：这位观众的观点很精彩。辩论的本质就在于鼓励大家放开思路，多角度思考。我同意刚才他所说的“我们有些自作多情，硬要给出难治性高血压一个明确的定义”。但定义难治性高血压，不等于说这部分患者的高血压就没办法控制了。这仅仅反映医生对治疗反应的一种态度和认识，能够促进医生寻找病因和更有效地治疗。

现场观众：按照目前指南所规定的定义，我们可以采取哪些药物来治疗难治性高血压呢？

张维忠教授：1/4的难治性高血压与容量因素有关，主要原因在于肾功能受损和高盐饮食。当肾小球滤过率降低、肾单位数目减少到一定程度，即使低钠饮食也无法排出体内多余的钠时，机体只有通过提高体循环压力、提高肾小球内囊压力将多余的钠排出去。因此，对这部分患者要加大利尿剂的剂量，加用醛固酮受体拮抗剂（螺内酯等），这样可以使这部分难治性高血压患者的血压控制达标。此外，还需要考虑对胰岛素抵抗加以干预，例如使用胰岛素增敏剂；部分患者可能需要使用α（或β）受体阻滞剂；经皮导管射频消融去肾交感神经（RDN）对部分难治性高血压患者有效。

总之，疗效取决于患者的病理生理变化，需要医生分清楚高血压难治是容量性、交感神经过度兴奋还是血管弹性原因。所以，我们必须先要解决概念诊断和本质问题，才能考虑提高药物治疗的疗效。

张新军教授：不同时期、国家和社会经济水平的差异可能影响疾病患病率，而治疗状况对难治性高血压发生有重要影响，但这不影响对其概念的界定。以此为证据说明难治性高血压定义模糊，有些偷换概念。

冯颖青教授：未控制高血压分为不治疗没控制、治疗未控制、难治性、顽固性四种。未控制的高血压未必都是难治性高血压。实际上无论流行病学调查还是临床研究，虽然都是针对难治性高血压，但这些调查和研究对难治性高血压的定义不尽相同，由此导致患病率及研究结果不一致。所以从这方面来看，难治性高血压定义就是模糊、不确切、没有统一标准的。

张新军教授：不同时期、不同国家、不同经济条件都会影响患病率。所以我认为，用不同地区指南筛选出的难治性高血压患病率是不一致的，以此来说明难治性高血压的概念正确与否是不够恰当的。

张维忠教授：三药联合治疗中，不同药物之间疗效或剂量差异所导致的高血压未控制是否属于难治性高血压？

张新军教授：难治性高血压的定义很明确，3种药物均需要足量应用。界定药物是否为足够剂量的主要依据其是否发挥了最大降压效应。利尿剂由于其降压机制的特殊性，发挥最大降压作用时与产生最大利尿作用时的剂量有明显差别，这与其他药物的足够剂量概念有一定差异。

冯颖青教授：首先要强调，难治性高血压的定义必须是在接受药物治疗并且是合理治疗后进行的。重要的是，药物选择能够针对难治性高血压的病理生理机制发挥作用，但只限于长效药物，而难治性高血压定义中并不区分短效与长效制剂，这是其定义模糊的地方。涵盖一种利尿剂，需不需要达到最大耐受量、需不需要足量，这也是难治性高血压定义不明确之处。

赛场外和现场观众进行了投票，投票结果基本一致。张维忠教授形容，“辩论前后观众的支持率稍有变化但不具有统计学差异”。可见，多数医生认为难治性高血压仍是一种三联药物治疗不能达标的高血压。

图观众投票结果

“回顾正反双方的观点，一方面我们了解到，张新军教授指出难治性高血压不是疾病诊断学的问题，而是治疗学的问题，即经过治疗的患者没有达到应有的疗效。难治性高血压不是特定病理生理方面的疾病改变，是治疗学改变。随着治疗学手段的进步，这部分人群比例应该会相应减少。另一方面，正如冯颖青教授在辩论中提到，在不同国家、地区、时代，难治性高血压的患病率不一样，其定义也在发展变化。目前有关操作性难治性高血压的定义是欠准确的。归根结底，难治性高血压是医生对治疗反应的一种态度和认识。”

难治性高血压的概念太过宽泛

不同指南关于难治性高血压的界定标准有所差异，而且难治性高血压本身就受患者依从性、生活方式改变、药物动力学、遗传学特征、病理生理状态等多方面因素的影响，因此很难准确说明难治性高血压的概念。新概念的提出来自于对以往存在问题的思考，是发现问题、解决问题的过程。难治性高血压的概念也在不断发展完善，目前已经将假性难治性高血压和真性难治性高血压加以区分。但是难治性高血压不是一种特定的疾病，仅反映治疗效果，包括顺应性不好的治疗。从实践角度如何给难治性高血压更清晰准确的定义以服务临床，还有待进一步发展。

提出难治性高血压概念的临床意义

难治性高血压定义的提出，更主要是在临床实践中帮助医生查找血压未控制的原因，进行针对性治疗。使用药物治疗时，首先要考虑到高盐饮食、肾脏疾病等因素对高血压治疗的影响，这就是为什么及怎样使用利尿剂的问题。其次，要理解高血压治疗的途径，例如如何对胰岛素抵抗进行干预。因此，真正了解难治性高血压的本质有助于高血压的针对性诊疗，造福于患者。目前操作性难治性高血压定义还不准确，但提出难治性高血压有利于指明高血压治疗的方向。新药的发现、特定病理生理机制的阐释和非药物治疗器械的引入，都有可能使难治性高血压变得“不难治”。对概念定义和本质的思考，有助于推动医疗水平进步。（王艳整理，张维忠教授、张新军教授、冯颖青教授审阅）

来源:医院