胃肠间质瘤复发和转移的治疗

胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor,GIST）是消化道最常见的间叶组织源性肿瘤（80%），约占所有肉瘤的5%。虽然在生物学行为上差异很大，但现认为几乎所有GIST均具有恶性潜能。只有发生于近端胃的镜下GIST，可以认为是良性肿瘤。GIST的一个显著特点是腹腔限制性生长，即在自然发展状态下很少首先发生腹腔外的转移。15%～47%的病人会出现转移性病灶，常见部位包括肝脏、腹膜和网膜等，但淋巴结转移很少见。与其他肉瘤相比，肺和骨转移的发生率小得多，且多在病程的晚期出现。

年以前，发生了转移的GIST除极少数可以手术切除外，几乎没有有效的治疗手段。随着研究的不断深入和相关分子靶向药物的出现，GIST复发和转移的治疗模式发生了革命性的转变。

文献［3］认为，影响原发GIST切除后复发或转移风险的因素包括原发肿瘤的大小、部位、核分裂像的多少以及术中肿瘤是否破裂等。文献［6］表明，酪氨酸激酶受体kit（CD）和血小板源性生长因子受体?α（platelet-derivedgrowthfactorreceptor-alpha，PDGFR?α）等的基因型与其中一些指标有明确的相关性，并可作为预后评估和对伊马替尼反应的预测指标。

对于无法切除或转移性肿瘤，预后不良的因素则包括一般状况差、基础中性粒细胞绝对值高、kit外显子9突变及野生型GIST等［7］。文献［8］表明，kit外显子9的突变可能与肿瘤的恶性程度相关，但现在认为这可能只是与某些GIST的类型有关，并不具有普遍性。

kit和PDGFR?α的突变还可能预测肿瘤对伊马替尼（imatinib）治疗的敏感性。具有kit外显子11突变（点突变或缺失）的肿瘤，较具有kit外显子9突变以及未能检出kit和PDGFR?α突变者，对药物治疗更敏感［9］。一项多因素分析显示，预测肿瘤对伊马替尼原发耐药的指标包括无肝转移时即出现肺转移、低血红蛋白、高粒细胞计数等；预测继发性耐药的指标包括基础中性粒细胞绝对值高、肿瘤非胃原发、肿瘤体积较大以及初始用药剂量低等。

虽然这些预后或预测指标并非完全是从GIST肝转移中发现的，但可以预测随着更多治疗手段的出现，他们的重要性会愈显突出。需要特别指出的是，现有的预后评估和药物敏感性预测指标，不能用以将病人排除于手术等有效治疗以外。对于那些可切除的肝转移和（或）腹腔转移的病人，需要进行设计良好的临床研究，以明确这些预后因素在不同病人中的确切预后作用。

外科手术一直是原发性GIST治疗的主要手段，但原发肿瘤完全切除后近50%病人会出现复发和转移。复发时间为18～24个月［14］，但也有原发肿瘤在切除5年甚至更长时间后出现复发和转移者。其中，70%左右发生肝脏的转移，50%左右有腹膜的转移［1］。肝脏的转移以多发性病灶最为常见，其中近1/4可手术切除［12］。长期以来，对于复发或转移性肿瘤，手术多作为一种姑息性治疗措施。分子靶向药物的飞速发展，使其作为综合治疗的一部分，有可能在一些病人中取得长期生存的效果。

伊马替尼临床应用以前，GIST肝转移多按照平滑肌肉瘤肝转移进行治疗。由于缺少有效的全身及局部治疗手段，具备条件者多采用外科手术切除。肝转移灶完全切除后，病人的5年存活率可达30%左右；不能手术切除者，中位生存期仅为1.5年，罕有生存逾5年者。

Dematteo等对Sloan?Kettering肿瘤中心手术治疗的肉瘤肝转移病人进行了回顾性分析，发现完全切除者的1、3、5年存活率分别达到88%、50%和30%。更重要的是他们的分析发现，GIST及非GIST肉瘤肝转移手术切除后的生存情况是相似的，这就为人们在认识GIST早期阶段将两种疾病进行综合分析提供了依据。

Pawlick等对MDAnderson资料的回顾性分析表明，手术切除是包括GIST在内的肉瘤肝转移治疗的最佳手段，而射频治疗的局部复发率和肝内转移率均远高于手术切除。

虽然在那些对伊马替尼反应良好的转移性GIST病人中取得了较好疗效，但由于缺乏较强的循证医学证据，ESMO的GIST诊疗指南仍认为外科治疗转移性GIST疗效有待进一步明确。但对于原发性肿瘤伴同时性小负荷转移病灶的病人，尤其是有症状者，可首先考虑手术切除。

80%～95%的GIST具有kit基因的突变，5%具有PDGFR?α基因的功能获得性（gain?of?function）突变。这些突变激活了下游的信号传导通路，从而导致增生活跃、凋亡减少，并最终导致肿瘤的发生。

伊马替尼是kit和PDGFR?α的抑制剂。总体来说，伊马替尼是复发和转移性GIST治疗的金标准。单用伊马替尼治疗，部分缓解率可达45%，30%的病人可取得病情稳定的效果，2年存活率近70%［21-23］，总生存期达57个月。这些病人的自然病程，中位生存期仅为15个月。

文献［21，24］都明确证实了伊马替尼在不可切除或转移性GIST中的作用。北美S研究，入组了例不可切除或转移性GIST病人，中位随访时间达4年半。服用mg/d和mg/d两组剂量的病人，中位无进展生存期（PFS）分别为18个月和20个月，中位总生存期（OS）分别为55个月和51个月。两种剂量方案均耐受良好，但高剂量组病人3级以上副反应的发生率明显高于常规剂量组。EORTC研究，入组了例kit阳性的不可切除或转移性GIST病人。中位随访时间25个月时，高剂量组的PFS明显优于常规剂量组；但在中位随访时间达40个月时，这种差别不再存在。全组病人的中位PFS为22个月，3年无进展存活率为33%。

以上两组研究，均允许那些初始剂量mg/d组的病人，在发生疾病进展时交叉进入高剂量组。S研究中，例病人交叉进入高剂量组，3例（2.5%）取得完全缓解（CR），33例（28%）取得疾病稳定（SD）［24］。EORTC的研究结果相似，例交叉进入高剂量组的病人中，3例（2%）达到部分缓解（PR），36例（27%）取得SD的效果。这些研究表明，增加药物剂量可能会给一些常规剂量下疾病进展的病人带来生存获益。

进一步对两研究组GIST进行基因突变分析显示，常规剂量组中具有kit外显子11突变的病人对药物的反应率较高，且中位OS较长；相反，具有kit外显子9突变者，对高剂量药物的反应率较高。一项将两组研究综合进行Meta分析的结果表明，高剂量伊马替尼组较常规剂量组，具有实际微弱而统计学显著的PFS优势（mg/d和mg/d组，中位PFS分别为19个月和23个月）。对于具有kit外显子9突变的病人组，这种优势更显突出（mg/d和mg/d组，中位PFS分别为6个月和19个月）［26］。基于这些研究，最新NCCN及ESMOGISTs的诊疗指南，推荐对于服用伊马替尼mg/d仍有进展的病人，增加剂量至mg/d；基于基因突变分析结果，两个指南均推荐对于具有kit外显子9突变的病人，伊马替尼的起始剂量即为mg/d。

现在，伊马替尼（mg/d）已经成为局部进展期、复发及转移性GIST治疗的标准方案。虽然多数GIST病人应用伊马替尼会有疗效，但也有10%左右原发耐药者，即治疗的6个月内即出现肿瘤的进展，服药期间出现继发耐药者更为常见。原发耐药者多具有kit外显子9或PDGFR?α外显子18的突变。出现继发性耐药的病人中，约67%是由于kit外显子11发生了继发性突变所致，而原发性耐药的病人中很少发生继发性突变。对于服用常规剂量伊马替尼期间出现肿瘤进展的病人，可将药物剂量增加至mg/d。如果病情仍有进展，则可考虑改用舒尼替尼（sunitinib）。如果仅是局部病灶有进展，则可考虑手术切除此病灶。

舒尼替尼是目前惟一被批准作为二线药物用于伊马替尼治疗失败的GIST病人的酪氨酸激酶抑制剂。这种药物具有抑制kit、PDGFR?α和PDGFR?β的活性，同时还可以阻断血管内皮生长因子和fms相关的酪氨酸激酶3（Flt3）受体。另外，它还可能对那些kit基因发生了继发性突变的GIST病人有效。

NCCN和ESMO指南均推荐舒尼替尼作为伊马替尼治疗失败或病人不能耐受时的二线治疗药物，但其毒副反应较大，可能会出现危险的高血压、心脏病和甲状腺功能低下等。如果舒尼替尼治疗过程中仍出现进展或不能耐受，则应鼓励病人参加新药物、新疗法的临床研究。

由于单用伊马替尼罕能取得病理学完全缓解（pCR），其中位PFS时间不足24个月，药物联合外科手术等多学科协作治疗自然成为提高疗效的选择。

文献［31］对伊马替尼作为新辅助及辅助治疗在原发或转移性GIST的作用进行了研究。美国放射治疗研究组（RadiationTherapyOncologyGroup）的/ACRIN研究，对可切除的原发性或转移性GIST病人，术前服用8～12周的伊马替尼（mg/d），手术切除后再服用2年药物［31］。初期数据（中位随访时间3年）表明，对于原发性和转移性肿瘤两组病人，2年PFS分别为82.7%和77.3%，2年OS分别为93.3%和90.9%。最新版的NCCN指南，建议对于临界可切除以及高手术风险的可切除GIST，术前服用伊马替尼治疗一段时间。但这些病人在服药期间需进行密切随访，以避免因肿瘤进展而失去手术机会。对于此期间肿瘤稳定或对药物反应良好者，应用药物至取得最大疗效（一般为3~6个月）后考虑手术治疗。如出现肿瘤进展，则应停药并考虑手术切除肿瘤。如病人对药物耐受，则术后仍应服用伊马替尼。最新版的ESMO指南，推荐对于手术可能达不到阴性切缘、切除范围太大或风险太高的病人，采用伊马替尼进行新辅助治疗。手术应于药物治疗取得最大疗效时进行（6～12个月）。

鉴于GIST病人对TKI的有效率较高（50%～76%），对于那些初始不适于手术切除的肝转移病人进行新辅助靶向药物治疗，即可能为相当一部分病人带来手术切除进而长期生存的机会。除了能提高切除率，肿瘤的缩小还有助于减少术中肿瘤破裂和播散种植的风险，以及保留更多的肝脏组织等。需要注意的是，进行药物的疗效评估时，不应过分强调肿瘤的影像学表现。由于单纯应用药物罕能达到病理学CR的标准（5%～10%），且几乎所有服用伊马替尼的病人最终都会产生耐药，所以对于能接受手术切除的病人，不应长期应用药物治疗而丧失手术等根治性治疗的机会。现在认为，肿瘤对伊马替尼发生耐受的风险是与体内有活性肿瘤的负荷量密切相关的。所以，一旦达到了伊马替尼的最大效应，就应由相关人员进行手术可能性的评估。

由于多数服用伊马替尼的病人会产生耐药，文献［34］提出了药物“用至耐受再手术”（treatandwaitforresistance）的策略；而文献［35-36］则提出最好用药6个月以上再手术，因为这是观察伊马替尼是否有效的最适时间。但在评价药物治疗的疗效时，需要特别注意评价标准问题。伊马替尼的有效性评价主要是以肿瘤是否进展为标准，而非肿瘤的缩小。所以，功能性影像学手段的评估更具优势。此时，肿瘤大小的变化远不及密度、血供及囊性变等的变化常见，通常用以评估肿瘤治疗效果的WHO及RESIST标准，很多情况下并不适用于GIST病人服用伊马替尼后疗效的评估。目前国内外评估伊马替尼治疗GIST疗效时多采用Choi标准（肿瘤大小减少10%或肿瘤密度减少15%）。

术前伊马替尼的应用还有诸多理由，如改善一般状况和营养状态、缩小肿瘤以利手术切除等。但术前用药时间、术后是否需用药及用药时间等问题，目前尚缺少强有力的循证医学证据的答案。另外还有研究表明，术前肿瘤对于伊马替尼的反应，尚可作为预后评估及治疗方案选择的依据之一。对药物反应敏感并接受彻底手术切除者，预后明显好于治疗过程中肿瘤进展者。所以，术前靶向药物的应用，还可能作为一项是否选择手术治疗的考虑因素。

GIST的治疗因伊马替尼的出现而发生了巨大变化。治疗方案应于治疗开始前由相关的多学科专家依据预后评估指标等共同制定。目前，对于转移和复发性肿瘤，伊马替尼是治疗的金标准。复发和（或）转移灶的完全切除有明显改善预后的作用，而伊马替尼类药物作为新辅助治疗和辅助治疗手段，很有可能有助于预后的进一步改善，但仍需更多临床研究的支持，而且药物治疗的时间等诸多因素有待进一步优化。

来源：中国实用外科杂志

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