原发性干燥综合征伴肺受累

病例分析

37岁女性复发性危及生命的肺炎1例

所属单位：汉诺威医学院呼吸医学系(DRSKamp、Hoeper、Welte和Suhling)、病理研究所(Jonigk博士)、诊断和介入放射学研究所(DrHinrichs)以及免疫和风湿病学系(Ernst博士)；德国肺部研究中心(DZL呼吸)成员(DRSKamp、Jonigk、Hinrichs、Hoeper、Welte和Suhling)；以及德医院呼吸医学系(Sch?nhofer医生)。

病例介绍：年10月，一名37岁的健康和运动女性因急性高热、呼吸困难和干咳而就诊。胸片显示双侧浸润，CT扫描显示多灶磨玻璃混浊(图1)。病人严重缺氧，需要重症监护和通过高流量鼻管给氧。入院时白细胞计数为23.3k/μL；血小板计数为k/μL；血红蛋白12g/dL；C反应蛋白83mg/L，降钙素原为0.7mg/L。抗核抗体、可提取核抗原、抗中性粒细胞胞浆抗体、肌炎和粒细胞巨噬细胞结肠刺激因子抗体的自身抗体小组均为阴性，类风湿因子也为阴性。免疫球蛋白IgG1-4、IgA及肾功能正常。干眼症、口干症等干燥症症状均为阴性。患者在经验性应用抗生素和糖皮质激素(最初每日毫克甲基强的松龙，连续递减3天)后完全康复。出院2天后，患者因急性发作的呼吸衰竭再次入院ICU，其结果与第一次出现的症状相似。细菌或病毒感染的重复测试和免疫学研究(包括a-Fodrin-、SS-A-和Sj?gren综合征相关抗原B[SS-B]抗体、抗核抗体和类风湿因子)均为阴性。BAL有明显的淋巴细胞增多症(39%)，分化簇4/簇8，比值为0.75，轻度嗜酸性粒细胞增多(3%)，未见肺泡出血。来自右肺的视频辅助开放活检显示了复杂的肺部病理情况，但没有明确的诊断(图2A-E)。与第一次入院时一样，患者经冲击糖皮质激素治疗后痊愈。在接下来的4个月里，患者又因类似的肺部恶化再次入院3次，每次都需要在ICU治疗严重的低氧血症。为确定该病的感染性或免疫性原因而进行的反复诊断性研究仍然没有诊断。每次用冲击糖皮质激素治疗都可以痊愈了，但是病情恶化得越来越严重，病人需要更长的时间才能康复。肺功能测试结果是在患者从恶化中恢复后获得的，最初显示几乎正常的结果随着每一次发作而恶化。第5次加重后，总肺活量和一氧化碳弥散量分别为预测值的49%和13%。患者出院后需要家庭氧疗。当时，对潜在的自身免疫性疾病进行了广泛的探究，其中包括Saxon和Schirmer测试，尽管患者抗体阴性，没有干燥症状。可以显示单侧泪液分泌减少，随后的小涎腺活检显示多灶性淋巴细胞性涎腺炎，这与Chisholm-Mason分级的4级炎症相对应(图2F)。图1-A，最初表现时的前后胸片显示非特异性的双侧浸润性病变，以基底为主。首次加重时的高分辨率CT图像。轴位切片显示支气管血管周围分布有磨玻璃样阴影、马赛克样衰减、少量胸腔积液和心包积液。C、气管分叉水平冠状面可见弥漫性磨玻璃样阴影及实变，基底及支气管血管周围占优势。开始免疫抑制治疗3个月后，轴位高分辨率CT图像显示再次出现磨玻璃样混浊和实变。在免疫抑制治疗开始9个月后，胸部后前位X线片显示恢复正常。在双源排多层螺旋CT(Siemensforce，SiemensHealthineers，Forchheim，德国Forchheim)(探测器准直：±0.7mm；层厚：1mm；间隔：0.7mm)上生成高分辨率图像，并在适当的内核中重建。图2-A-F，左肺外科活检显示胸膜纤维化，胸膜下胶原束堆积，成纤维细胞散在分布(A)(箭头)(苏木精-伊红染色；×倍；比例尺，μm)；B，间质性肺炎，肺泡间隔(箭头)有明显的单核浸润(箭头)(苏木精-伊红染色；×倍；比例尺，50μm)；C，弥漫性肺泡损伤残留物，伴有片状肺泡内纤维蛋白积聚(箭头)，伴有中性粒细胞和巨噬细胞(苏木精-伊红染色；×；比例尺，μm)；D为机化性肺炎，特征为肺泡内(肌)成纤维细胞间充质突起与未成熟的胶原束(箭头)混合(苏木精-伊红染色；×倍；鳞片，μm)；E：伴有间质性肺炎的嗜酸性粒细胞(箭头)不均匀分布的浸润(苏木精-伊红染色，×倍；比例尺，10μm)。F，唾液腺活检显示一个明显的淋巴细胞浸润(箭头)，每个淋巴细胞聚集超过50个，唾液腺遭到破坏，根据Chsolm和Mason分级方案(苏木精-伊红染色；×40倍；比例尺，μm)，相当于4级炎症(苏木精-伊红染色；×40放大；比例尺，μm)。诊断：原发性干燥综合征伴肺受累讨论临床讨论根据上述结果，诊断为原发性干燥综合征(PSS)伴腺外表现(表1)。患者接受4个疗程的脉冲环磷酰胺治疗(mg/m2，每3周重复)，除1次肺炎外，无进一步加重。然后改用霉酚酸酯(MMF；0mg，bid)注：霉酚酸酯作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应）和小剂量皮质类固醇进行免疫抑制治疗。在接下来的5个月里，患者的病情继续改善；在开始接受环磷酰胺治疗的9个月后，她的总肺活量预计为99%，一氧化碳弥散量为53%。运动能力恢复到接近正常的水平，不再需要家庭氧疗。

表1美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟原发性干燥综合征分类标准

如果符合纳入标准且没有排除标准，则诊断确认为4分；纳入标准：干燥症状史至少3个月；排除标准：头部或颈部放射治疗史、确诊的活动性丙型肝炎感染、艾滋病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主疾病、IgG4相关疾病。PSS是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是粘膜干燥和唾液腺和泪腺淋巴细胞浸润。PSS的患病率在世界各地差异很大，但估计为60.92/10万人，以女性为主。目前的分类标准包括涎腺局灶性淋巴细胞性涎腺炎的组织病理学检测，Sj?gren综合征相关抗原A(SS-A)(Ro)抗体的升高，角结膜炎干燥度的评分以及泪液和唾液分泌物的减少。在本病例中，PSS很难诊断，因为典型的临床特征(SS-A，SS-B-，SS-A，SS-B-)缺失，且实验室检查结果具有典型性(SS-A，SS-B-，即Sj?gren综合征相关抗原A(SS-A)，SS-A(Ss-A)，SS-B-)(Ro)，角结膜炎的严重程度以及泪液和唾液分泌物减少。在本病例中，诊断PSS是困难的，因为缺少典型的临床特征，如口干和干眼症(SS-A，SS-B-。A-Fodrine抗体(ANA)缺失。最终，SaxonSchirmer试验提示为PSS，小涎腺活检的组织病理学结果证实了这一点(图2F)。主观干燥症状随着Sj?gren综合征的进展而增加，在早期出现症状的患者中通常不存在，尤其是当腺外表现为主要病灶时。在最近的一系列Sj?gren综合征和多发性神经病患者中，约50%的患者SS-A(Ro)抗体阴性，只有通过异常的Saxon和Schirmer试验以及小涎腺活检的典型结果才能证实诊断。这强调了每当怀疑Sj?gren综合征抗体阴性时，唾液、泪腺和唾液腺活检的重要性。9%至20%的pSS患者会出现呼吸道症状。基础疾病通常是慢性间质性肺疾病(ILD)或气管支气管疾病。在ILDS中，非特异性间质性肺炎是最常见的变异型，其次是普通型间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、机化性肺炎，较少发生。多达三分之一有PSS肺部表现的患者有反复肺部感染的经历。目前的指南推荐以症状为基础的治疗方法。在ILDS中，非特异性间质性肺炎是最常见的变异型，其次是普通型间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、机化性肺炎和少见的肺部感染。合适的物质包括糖皮质激素、抗风湿病药物和生物制剂，如利妥昔单抗。对于间质性肺疾病，环磷酰胺是首选的初始治疗方案，鉴于病情严重，我们也开始了环磷酰胺治疗，之后没有进一步恶化。然而，在环磷酰胺的第四个疗程后，患者经历了一次严重的肺炎，治疗改用MMF(0毫克，每天两次)。文献中关于MMF在PSS中的数据很少，然而，患者几乎完全恢复了身体和呼吸，在开始MMF治疗后没有进一步的肺恶化，这似乎为进一步研究MMF在PSS患者中作为维持治疗的使用提供了支持。放射学讨论据报道，大约三分之一的PSS患者出现了各种各样的腺外症状，包括气道异常、ILD和/或淋巴增生性疾病等肺部表现。在高达20%的患者中，肺部受累，但影像学通常不明确。胸部X线片通常显示双侧非特异性浸润并伴有间质混浊。CT扫描可检出各种肺部异常，包括中央和外周支气管扩张、马赛克衰减/磨玻璃样阴影、支气管壁增厚、小叶中心结节和/或分支结节状阴影，占34%-50%。此外，还可观察到小叶间隔增厚和气囊。CT扫描可发现34%至50%的患者出现各种肺部异常，包括中央和外周支气管扩张、马赛克衰减/磨玻璃样阴影、支气管壁增厚、小叶中心结节和/或分支结节状阴影。肺内随机分布的多发性气囊在其他疾病中很少见，因此有助于PSS肺受累的诊断。据报道，不同的ILD类型与PSS有关，包括非特异性间质性肺炎(45%)、普通性间质性肺炎(16%)、机化性肺炎(7%)和淋巴细胞性间质性肺炎(15%)；PSS中ILD的急性加重是已知的。CT上新发现的空隙实变或磨玻璃样衰减区可视为间质性肺炎急性加重的征象。患者首次入院时的胸片显示双侧浸润与PSS的肺部表现一致，但不具特异性(图1A)。随后的CT扫描显示大范围的磨玻璃样衰减，支气管血管周围的分布模式和马赛克样的衰减，结合基底部分的实变的肺实质区域，提示PSS的肺损害急性加重(图1B和C)。免疫抑制治疗后，磨玻璃样的衰减和固结复发(图2D)。经过9个月的免疫抑制治疗和患者的临床稳定，胸片显示几乎是正常的(图1E)。病理学讨论开放肺活检的组织病理学检查显示多种并发的肺损伤类型，包括(1)明显的间质性肺炎，在肺泡间隔内有明显的单核细胞浸润，(2)弥漫性肺泡损伤残留，伴有片状的肺泡内纤维蛋白积聚，中性粒细胞和巨噬细胞，(3)机化性肺炎，特征是(肌)成纤维细胞与未成熟的胶原混合在肺泡内的间质突起，(4)不均匀分布的嗜酸性粒细胞浸润，以及(5)胸膜纤维化，胸膜下胶原束和疏松散布的成纤维细胞(Fig2A-E)，(3)机化性肺炎，其特征为(肌)成纤维细胞与未成熟的胶原混合在一起，(4)嗜酸性粒细胞不均匀浸润，(5)胸膜纤维化，胸膜下胶原束和松散分布的成纤维细胞(Fig2A-E)。考虑到PSS没有典型的临床症状，这些发现本身是相当不寻常的。然而，他们的共同表现反对原发性ILD和继发性肺外受累的系统性疾病，如PSS。随后的小涎腺活检显示一个明显的淋巴细胞浸润，每个淋巴细胞聚集超过50个，唾液腺遭到破坏，根据Chisholm和Mason标准，相当于4级炎症，这是高度提示PSS的(表1；图2F)。总之，不同的组织形态学损伤类型的不同表现，特别是间质性肺炎和胸膜纤维化，与PSS的肺部受累是一致的，但非常罕见，这强调了跨学科方法以及临床、血清学、放射学和病理学结果在ILD诊断中的重要性。结论对不明原因肺部炎症患者，应进行唾液和泪腺功能检查；如有病理发现，即使在无特异性抗体的情况下，唇部小涎腺活检也可诊断为PSS。积极的免疫抑制方法，在这种情况下，使用糖皮质激素、环磷酰胺和霉酚酸酯-吗替可能导致缓解，即使是在有生命危险的肺部受累的患者中也是如此。在这种情况下，使用糖皮质激素、环磷酰胺和霉酚酸酯可能导致缓解，即使是危及生命的肺部受累的患者也是如此。引申阅读原发性干燥综合征（pSS）是一种常见的慢性自身免疫性疾病，以淋巴细胞介导的外分泌腺体损伤为特征，疾病早期以T淋巴细胞浸润为主，而随着疾病进展，B淋巴细胞逐渐增加并在晚期占优势比列。目前普遍认为在遗传易感背景下，环境因素、激素水平异常等共同作用，参与原发性干燥综合征的疾病发生发展，主要包括病毒分子模拟介导免疫异常、干扰素途径活化、淋巴细胞亚群比例失衡、细胞因子分泌异常等，均在原发性干燥综合征的发病机制中占重要地位。另一方面，针对pSS基因组学研究始终是学术领域的重要课题，国内外学者先后开展了系列候选基因研究、GWAS研究等，发现了一些原发性干燥综合征的易感基因，证实了遗传易感背景在原发性干燥综合征发病机制中扮演重要角色，与此同时引领并指导我们去进一步深入探索更多的相关未知领域。原发性干燥综合征（pSS）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，大部分缓慢进行性进展，淋巴细胞介导的外分泌腺体损伤为其重要病理特征，同时常伴有自身抗体抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体阳性。作为常见的风湿免疫疾病，在不同的流行病学研究中，干燥综合征患病率大约在0.2％至1.2％，主要影响中年女性，女性与男性的比例达到9：1，而其中将近一半为原发性干燥综合征。和继发性干燥综合征不同，原发性干燥综合征患者不合并有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和系统性硬化症（SSc)等。原发性干燥综合征的临床症状异质性高，最常见临床表现为明显的口干、眼干，多伴有龋齿，随着疾病进展，部分可出现累及全身多系统多脏器，包括皮肤、关节、肺、肾脏及血液系统等，出现各种相应临床表现。随着风湿免疫学科的不断发展，国内外学者对自身免疫疾病的发病机制进行了广泛研究，促使我们对疾病的认知得到逐步提高，但原发性干燥综合征的病因机制依然存在许多未知领域。其发病受多基因控制，包括易感HLA基因和非HLA基因，可能通过连锁作用共同参与免疫，并调控机体一系列生物代谢通路。环境因素可能直接诱发加速了发病，在环境因素的影响下，自身耐受异常介导免疫系统过度激活，从而触发一系列免疫反应，出现淋巴细胞灶性浸润及自身抗体阳性等。综上，原发性干燥综合征发病机制涉及多因素间的复杂交互作用，病因机制研究将帮助我们进一步解开疾病面纱，以期更好指导临床靶向个体化治疗。中国医师协会干燥综合征协作组制定的《原发性干燥综合征诊疗规范》，对我国pSS的进一步研究将具有很好的推动作用。

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