专家会客室银屑病生物制剂系列答疑三

专家介绍

吕成志，男，主任医师，教授，硕士生导师。医院医疗副院长兼银屑病学科带头人。

长期注重于银屑病临床规范治疗、银屑病患者长期管理及银屑病复发预防等研究，擅长重症银屑病诊治、银屑病生物制剂治疗和银屑病病友健康教育。曾赴德国Christian-Albrecht医院银屑病治疗中心和英国Cardiff医院皮肤科研修银屑病治疗。荣获年度中国马海德奖，荣获年度辽宁省自然科学学术成果一等奖，荣获年度辽宁省首届医学科技三等奖。

社会兼职：中麻协皮肤病中西医结合诊断和治疗学分会主任委员、中华医学会皮肤性病分会银屑病学组委员、中国中西医结合学会皮肤性病分会银屑病学组委员、中国银屑病防治研究基金会常委、医院学会皮肤性病专业委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会委员、中国医学装备协会皮肤美容分会委员、大连市医学会皮肤科分会候任主任委员等。

医院成立银屑病专病门诊、银屑病病友俱乐部，年创建银屑病专科，现已发展成为国内较大的专业银屑病治疗中心：拥有银屑病专病门诊（日均患者70余人）、银屑病专病病房（床位张）、银屑病病友俱乐部（实名登记患者数人）、银屑病非药物治疗中心（每天患者人数余人）。

01

患者选择使用生物制剂时需要考虑哪些主要因素？

首先要明确诊断，判断病情，才能决定是否需要使用生物制剂。但是使用之前需要排查结核、肝炎病毒感染、细菌感染、肿瘤等，无以上情况才能考虑。但一定要在医生指导下应用。

需要排除的禁忌症包括：

（1）感染：如发生严重感染，终止使用生物制剂直至感染解决；

（2）结核(TB)：开始用生物制剂治疗前，评价结核活动状态；

（3）克罗恩氏病：有活动性克罗恩氏病患者应选择适用的生物制剂；

（4）超敏性反应：如发生过敏性反应或其他严重过敏反应，立即终止生物制剂治疗。

同时需要完善相关检查（医院做）：血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、T-SPOT试验（或者PPD试验）、胸片、乙肝五项。

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目前国内有哪些种类生物制剂，有什么区别？

国内目前已经批准的治疗银屑病生物制剂包括（括号里面是商品名）：英夫利昔单抗（类克）、阿达木单抗（修美乐）、依那西普（益赛普）、乌司奴单抗（喜达诺）、司库奇尤单抗（可善挺，俗称“苏金单抗”）、依奇珠单抗（拓咨）。

这些药物都是针剂，其中英夫利昔单抗是需要输液注射，其他的都是皮下注射（或者肌肉注射）。因此，英夫利昔单抗是需要住院才能使用的药物，医院注射几次之后且没有不良反应的话，在保证安全并且您的主治医生同意的情况下，可以自行注射。

其中，英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普是针对TNF-a的，乌司奴单抗是针对白介素（IL）12和23的，而司库奇尤单抗和依奇珠单抗是针对白介素（IL）17A的。

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使用生物制剂对银屑病共患疾病（如代谢综合征、心脑血管疾病等）会有影响吗？

银屑病、关节炎和心血管疾病之间的关联已明确。研究证明，包括TNF-α、IL-17A在内的炎症因子不仅是银屑病的关键性致病性因素，也与心脏病、高血压的发生发展存在关联。目前一些流行病学数据和临床试验已经证明，生物制剂类治疗相对于传统的系统性治疗银屑病药物类，能很好改善银屑病共患疾病，降低心血管疾病的发病风险。然而生物制剂的确切疗效和安全性仍需要大规模的随机对照试验和特征人群的流行病学研究确认。

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使用生物制剂有没有年龄限制？

建议18岁以上成年人使用生物制剂。

对于65岁以上老年人建议谨慎使用，用药前应有一个基本的风险评估。

对于儿童：英国生物制剂治疗指南阿达木单抗≥4岁；依那西普≥6岁；乌司奴单抗≥12岁。

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哪些患者适合使用生物制剂？

因生物制剂起效快、疗效确切，副作用小，更适用于：

1、中重度斑块型银屑病患者；

2、对传统疗法（如光疗，甲氨蝶呤，阿维A或环孢菌素）治疗失败，禁忌或不耐受的中重度银屑病患者；

3、银屑病对患者生理、心理或社会功能造成很大影响（如DLQI10；或临床相关抑郁症状），因此局部严重银屑病且伴有明显的功能障碍和/或高度痛苦（如难治部位：指甲，面部，头皮，掌跖，屈曲和生殖器），对于这样的患者，我们也推荐生物制剂使用；

4、关节型银屑病患者；

由于生物制剂价格高昂且不在医保报销范围，因此，个人经济承受能力应是考虑进行生物制剂治疗的一个重要因素。

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目前国内有没有针对未成年人的生物制剂？

国内目前没有审批未成年人的生物制剂治疗。

但国外对于未成年人的生物制剂治疗有指南推荐：阿达木单抗≥4岁；依那西普≥6岁；乌司奴单抗≥12岁

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什么是生物制剂的“诱导期”？各类（肿瘤坏死因子、白介素类）生物制剂的诱导期是多久？

生物制剂的诱导期是指开始用药时密集给药使药物达到平稳的血药浓度，药物尽快起效并且控制住病情。

TNF-a拮抗剂，英夫利昔单抗诱导期约是6周。IL-17A抑制剂，司库奇尤单抗诱导期约是4周。依奇珠单抗诱导期约是12周。IL-12/23抑制剂，乌司奴单抗诱导期约是4周。

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什么是生物制剂的“半衰期”？

生物制剂的半衰期（t1/2）是指血浆中生物制剂药物浓度下降一半所需的时间，其长短可以反映药物消除的速度。

理论上，半衰期越长，药物药效的持续时间就越长。比如，司库奇尤单抗平均半衰期为27天。乌司奴单抗平均半衰期为21天。阿达木单抗平均半衰期为14天。英夫利西单抗平均半衰期为10天。依纳西普平均半衰期为3.5天。

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女性患者使用生物制剂期间可否接种HPV疫苗？

HPV疫苗属于灭活疫苗，可以接种，使用生物制剂无影响。建议与用药时间间隔1-2天即可。

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与银屑病相关的细胞因子主要有哪些？

银屑病是T细胞介导的炎症性皮肤病，Th1和Th17细胞激活，大量的细胞因子产生在银屑病的发病中发挥重要作用。例如TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-23、IL-2、IL-6、IL-8、NO、IL-17A、IL-17F、IL-22、IFN-γ等。

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患者做细胞因子的检测对治疗有什么指导意义？

各种细胞因子的血清学水平与银屑病病情的严重程度有关，细胞因子如TNF-a、IL-17、IL-23等参与银屑病免疫、炎症反应，通过检测细胞因子用来评估机体的免疫状态、判断治疗及预后，也用于临床治疗时的监测等。

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有些患者使用生物制剂明显见效（或“痊愈”）后就停止用药，这样可行吗？

不建议患者自行停止用药。

临床上主张在条件许可的情况下长期、连续使用。但多数银屑病患者因经济原因，并不能完全按照生物制剂的标准治疗一直打下去。因此，根据我国国情，综合考虑治疗需求、安全性和经济承受能力，如果皮疹已经痊愈或90%以上消退，并且这种状态持续半年以上，可以考虑停用生物制剂，但需在医生指导下规范减量或逐渐延长用药时间后，平稳停止用药或换成其他治疗方案。

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一些患者使用生物制剂一段时间后，会擅自减少剂量或延长时间用药，这样对吗？？

不建议患者擅自减少剂量或延长时间用药，医生会根据皮损好转程度指导用药剂量，否则影响药物治疗效果，反而增加治疗费用。

维持治疗时，如果患者因为各种原因，无法坚持按照要求继续常规使用，可以考虑减量维持。但是目前还缺少国内外公认的维持使用的确切方法和疗效评价，因此需要患者和主管医生根据个体情况确定合理的治疗方案，不可以自己擅自减量或延长时间用药。?

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部分患者使用生物制剂一段时间后出现疗效下降，是否产生了耐药性？

生物制剂本身具有免疫原性，可以诱发机体产生免疫应答，进而产生抗药抗体，导致疗效丧失与继发性治疗失败。

出现这种情况，建议换用其他具有不同靶标的另一种生物制剂或者联合其他治疗方案（比如甲氨蝶呤或者阿维A）。

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耐药性和什么因素有关？怎么降低耐药性风险？

耐药性与许多因素相关。比如药物本身因素：药物的分子结构、是否还有异种抗原、剂型等；比如治疗相关因素：给药的途径、治疗的频率、是否规范使用等；比如患者个体因素：自身免疫状态、基因型别、细胞因子的遗传多态性等。临床上生物制剂治疗最常见的耐药与抗药抗体的发生有关。

为了降低耐药性风险，建议必须根据药物疗程给药，不随意调整药物剂量，不随意联合用药、换药、停药。另外，目前使用的生物制剂大多是单克隆抗体，分成全人源和非全人源（一部分来自小鼠）两大类。理论上来说，全人源制剂的抗药抗体风险更低一些，但在中国人群中的情况还需要再进一步观察。

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当疗效降低后，少数患者会自行加大用药量或缩短间隔时间，这样是否安全？

不安全。

不建议患者自行加大用药量或缩短间隔时间，建议咨询医生由医生根据病情发展和变化，根据身体情况来决定药物的停止、更换或短时间内改变剂量。如果发现疗效降低，一般可通过其他治疗方法辅助生物制剂，增加疗效。比如使用英夫利昔单抗前给予小剂量MTX抑制抗抗体的产生，从而增加疗效。

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能否同时使用两种或以上的生物制剂？这样会出现什么问题？

不建议同时使用两种或以上生物制剂，这样会增加用药的不良反应，产生副作用的几率增加。在单独使用一种生物制剂治疗后如果疗效未达预期，我们可以考虑合用其他药物或者更换另一种生物制剂。

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部分患者反馈使用生物制剂后，皮肤会有“小肉瘤”状的凸起或发胖，请问是副作用吗？对身体有何影响？需要治疗吗？

“小肉瘤”状的凸起是一种比较少见的现象，可自行消退。它仅在注射部位出现，最常见于皮下过敏原免疫治疗，称为“记忆/回忆性荨麻疹”。

发胖不是副作用，对身体没有影响，不需要治疗，建议适当运动。

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生物制剂的适应症越多，它的副作用是不是越多呢？

两者不是正相关的关系。生物制剂的适应症是根据它的作用靶点及抑制的通路来决定的。但从目前的临床结果来看，总体上生物制剂的安全性还是可靠的。

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目前有不少患者对生物制剂持观望态度，主要是顾虑生物制剂的副作用，比如增加罹患肿瘤风险，真的会这样吗？

目前所有生物制剂单用治疗中重度银屑病没有增加恶性肿瘤的风险，但是长期应用的风险仍有待更多的临床数据评估。

目前在国内的生物制剂使用中，还没有出现肿瘤的报道，而国外生物制剂用于治疗风湿性关节炎及其他疾病过程中，有报道个别患者出现淋巴瘤等肿瘤发生，但相比在该类疾病患者中同类型肿瘤的发生率，并没有明显增加的证据。但在生物制剂使用中患者目前或者近5年内患有恶性肿瘤禁用，同时所有的生物制剂临床应用都要实施定期随访和体检。

往期回顾

专家会客室｜银屑病生物制剂系列答疑（一）

专家会客室｜银屑病生物制剂系列答疑（二）