高血压导致痴呆的风险

中年高血压加速了神经退行性变和认知能力的衰退，增加了患阿尔茨海默病和相关痴呆症（ADRD）的风险。尽管高血压是一个可改变的危险因素，但通过降压治疗成功控制血压并不能降低ADRD的风险。

本文综述的三种途径：

（1）氧化损伤和代谢功能障碍；

（2）系统性炎症；

（3）自主神经控制和心率变异性。

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引言

慢性高血压是最常见的衰老认知损害的危险因素。高血压会加速与年龄有关的神经变性，更严重则会导致了阿尔茨海默氏病和相关痴呆症（ADRD）的病理改变。高血压可以被药物治疗，但降压治疗并不能消除ADRD的风险。高血压可能对神经退行性疾病和功能障碍的起病具有继发作用，这为寻找新的治疗靶点以维持认知表现提供了重要的方向。今天介绍的这篇综述总结了高血压改变神经和认知老化的证据，并描述了高血压如何导致神经系统的多系统性变化而引起ADRD的模型。

很多人在中年时期就患上了高血压，这种心血管危险因素会加速衰老中的神经退行性变。慢性高血压通过小血管疾病引起脑白质的改变（T2-FLAIR上可见的白质高信号），白质高信号的出现归因于多种病理，包括亚临床缺血，灌注不足，脱髓鞘和间质液增多。在中老年人群中，高血压和皮质下白质高信号的增多密切相关，而最初的表现可能仅仅是收缩压的升高。弥散张量成像的研究表明，与血压正常的人相比，高血压患者的整个皮质下白质区域的完整性较差，其中能够观察到明显的影响始于中年。高血压进一步加速了年龄敏感区域的灰质萎缩，包括海马，新纹状体以及内嗅，前额叶和联合皮质。海马的Cornuammonis1（CA1）子区域特别容易受到局部缺血的影响，而高血压则加剧了这些区域的萎缩进而导致认知缺陷。

与神经退行性变的模式一致，中年高血压诊断能够预测未来随着时间的推移，信息处理速度，陈述性记忆和执行功能均将受到损害。在经过多次随访评估的纵向研究中，中年时期的高血压患者的认知功能在20–30年内的下降速度更快。认知障碍部分是由于卒中事件和多种疾病共同引起的；然而，即便是单纯的高血压相比于比正常血压的人群也会面临更严重的认知减退。

血压与认知缺陷之间的关联和高血压的严重性以及患病时间有关。与正常血压相比，前临床期收缩压升高至大于mmHg显著增加了认知下降的风险，而临床高血压患者（/90mmHg）的风险最大。在纵向研究中，与研究过程中发现的高血压相比，基线诊断的高血压预测的认知能力下降更快，这与病理随着时间的发展而一致。高血压能够预测在70+的人群中认知老化更快，但是在更老的人群中，这种认知老化的风险则会降低。因此，中年是一段易患高血压相关病理的时期，可能在随后的几十年中加速神经元的退化和认知能力的下降。

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根据这些观察结果，临床研究主要集中于中年高血压的ADRD风险特征。与血压正常的人相比，在40岁至70岁被诊断出患有高血压的成年人，其非遗忘性轻度认知障碍和ADRD的风险至少增加了1.5倍。APOEε4等位基因对ADRD的遗传易感性与高收缩压相互作用，使认知障碍的风险增加两倍以上[40]。与遗传风险的相互作用也加速了3年到21年内的认知下降速度。海马萎缩异常是ADRD的MRI生物标志物，值得注意的是，收缩压和舒张压高与海马萎缩有关，并且通过降压治疗可降低海马异常萎缩的风险。

由于高血压的诊断可以提前数十年出现于异常的神经和认知衰退，因此有机会进行干预并降低ADRD的风险。但是，通过降压治疗控制血压并不能完全消除认知能力下降的风险。与未经药物治疗的高血压相比，对高血压的药物控制降低了灰质萎缩的速率和白质损伤的增加。然而，与正常血压相比，高血压病史仍与神经变性加快有关。

在接受收缩压治疗4.5至5年的收缩期高血压的老年人（60岁以上）的大规模临床试验中，没有证据表明痴呆症风险有所改变，尽管血压有所改善控制并脑血管意外的发病率显著降低。与标准的血压控制（≤mmHg）相比，加强控制（收缩压≤mmHg）可延缓75岁及以上成年人3年内白质病变的累积，但不会改变认知下降的速度。另一项针对50岁及以上成年人的试验，通过5年的降压治疗将收缩压控制在mmHg以下，与标准对照组相比，重症患者轻度认知障碍的发生率较低，但没有证据表明实验结束后三年内痴呆可以被有效预防。

对9项临床试验进行的荟萃分析表明，痴呆症的相对风险有所降低：0.93[95％CI：0.86，1.00]。（值得注意的是，效应量很小，相对风险比的95％置信区间与1重叠表示无影响。）与未经治疗的高血压相比，在中老年人中，降压治疗可减轻神经和认知功能的下降，但并不能完全消除ADRD的风险。本文概述了老年人和ADRD认知功能下降与高血压相关的三种可能途径，并详细介绍了一种可以描述神经系统多变化的模型，该模型可以用目前的血液和神经影像学生物标记物方法进行研究。

2

氧化损伤与线粒体功能障碍

氧化应激是衰老过程中的一种基本现象，被认为会导致高血压的靶器官损害。活性氧累积作用（ROS）的氧化应激导致线粒体功能紊乱和凋亡，导致衰老和相关疾病的脑结构和功能下降。活性氧是高度反应性的分子（自由基），来源于线粒体和其他细胞器，是正常代谢的产物。在低浓度下，活性氧是有用的，由内源性抗氧化剂控制。在衰老过程中，活性氧的过度产生以及它的生物活性会穿透线粒体膜，中断能量代谢，降解大分子细胞成分，导致DNA突变，加速细胞凋亡。高血压患者血浆活性氧生物标志物水平较高，活性氧生物活性与内皮功能减退、微血管改变和高血压血管损伤有关。

高血压相关氧化应激的机制尚不清楚。NADPH氧化酶浓度在血管紧张素II依赖性高血压模型中升高，这可能有助于理解其发病机制，但抗氧化剂治疗不能持续降低血压。相反，抗高血压治疗（不考虑类型）降低了血浆氧化应激生物标志物的浓度，增加了内源性抗氧化剂。氧化应激可能是高血压患者内皮功能降低的结果，而降压治疗只能部分缓解。因此，高血压可能通过其他途径间接促进氧化应激。

未结合的非血红素铁的细胞内积累是衰老和相关疾病中产生活性氧的一个因素，其依赖于内皮功能。非血红素铁通常安全地隔离在细胞铁蛋白中，用于三磷酸腺苷（ATP）的生产，以及大脑中的神经传递和髓鞘形成。除了结合复合物之外，非血红素铁在自蔓延循环中产生ROS。功能失调的线粒体随后将铁稳态转向不受限制的活性氧生成，直到出现完全的能量衰竭和细胞死亡。因此，尽管有降压治疗，临床前血压升高可能仍会间接破坏非血红素铁血红素，并引发级联反应。其累积效应在MRI表现为可以检测到的脑萎缩和脱髓鞘，神经传递中断会导致功能的下降。作为细胞衰老和线粒体功能障碍的先决条件，通过MRI测量的脑铁累积（例如T2*或定量敏感性脑图）是老化和相关疾病中氧化损伤的生物标记物。自由基诱导的能量和神经衰老衰退（FRIENDS）是一种认知老化和神经退行性疾病的模型，在组织学和体内研究中有支持。在易患高血压的区域：纹状体、海马体和前额叶皮质，磁共振成像对铁含量估计的年龄相关差异明显。与年龄相关的铁浓度增加与这些区域脑体积的减小相关，纵向预测纹状体在2到7年内萎缩更严重。局部区域高浓度铁含量会损害纹状体和前额叶皮质的任务相关的功能激活以及区域间的功能连接，从而导致认知障碍。事实上，高脑铁浓度预示着2年内的临床前认知能力下降，在横断面研究中，与较差的记忆表现、较低的一般认知能力和智力下降相关。在神经退行性疾病中，大脑铁的大量积累可预测症状进展，并被认为有助于ADRD相关的病理学的理解。在一项针对临床前认知障碍的中老年人的横断面研究中，纹状体铁浓度高和全脑β-淀粉样蛋白沉积高预示着内嗅皮质体积存在更大的年龄相关差异，这是ADRD早期易受伤害的区域。综上所述，脑铁稳态的破坏可能是ADRD相关病理的早期信号。现存的少数核磁共振研究表明，高血压加重了与年龄相关的铁积累，从而导致认知功能障碍。例如，患有单纯高血压的老年人和患有脑血管疾病的老年人的脑铁浓度高于血压正常的老年人。在典型的衰老过程中，高血压和临床前代谢综合征与纹状体铁浓度升高有关，纹状体铁浓度升高反过来预示着体积萎缩和急剧的功能下降，导致两年内的认知功能减退。亚临床的脉压升高加重了与铁累积相关的体积萎缩和记忆衰退。

内皮功能障碍阻碍了内源性抗氧化活性，这可能使高血压系统容易受到铁稳态和氧化应激的破坏。血压控制可能会减轻，但不会阻止灾难性的级联反应。迄今为止还没有任何临床试验评估抗高血压治疗后局部脑铁浓度的变化，现有的观察性研究不足以评价其因果关系。由于血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂直接降低ROS，这是一个可以在临床试验中直接进行试验的可行假设。目前的铁螯合疗法有显著的副作用，对高血压患者是危险的，而其他降铁药物不能通过血脑屏障。通过传统的降压治疗和抗氧化剂补充间接改变脑铁累积可能是降低痴呆风险的有效手段。

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系统性的炎症

慢性促炎细胞因子的表达是老年神经退行性变的假说，也是高血压靶器官损害的机制。促炎细胞因子-白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的年龄相关增加与ADRD病理学相关。C-反应蛋白（CRP）的高表达与动脉粥样硬化和卒中年龄相关风险相关，而高血压人群的这种变化更为严重。在高血压人群中，炎症生物标志物与较差的认知能力相关。由于缺乏纵向研究，炎症在认知能力下降和ADRD中的作用尚不清楚，尤其是炎症与氧化应激的相互作用尚未被探讨。

促炎细胞因子的表达与非血红素铁的积累及其作用相互依赖。炎症与铁蛋白储存区外的铁浓度成正比。在相互作用中，促炎细胞因子，特别是IL-1β，能够改变铁结合蛋白的结合效率，并增加未结合铁的浓度。氧化应激和慢性炎症损害啮齿动物的突触可塑性和神经传递。在迄今为止唯一一项人类研究中，炎症的IL-1β遗传风险并没有改变纹状体铁浓度的年龄相关差异，反而恶化了其认知结果。铁相关的氧化损伤和炎症被认为能够共同驱动脱髓鞘的过程，并增加老化和高血压的ADRD病理。后续研究评估遗传易感性和多种疾病，包括代谢综合征和胰岛素抵抗，对于确定炎症对ADRD高血压相关风险的贡献至关重要。

炎症介导的高血压神经退行性变的研究主要集中在白质病变上。与高龄和高血压诊断无关，高循环水平的CRP及其表达的遗传倾向预示着更大的白质损害负担。白质损伤部分解释了与炎症相关的ADRD症状。然而，白质高信号具有混合的病理学，髓鞘水分数是一种相对较新的神经成像技术，可提供髓鞘形成的特异性估计。

年龄相关差异的初步结果表明，该技术将有助于将来研究炎症和氧化应激对髓鞘生成和维持的影响。例如，在没有认知障碍的成年人中，脑血流与髓鞘含量正相关。第二种新技术，磁共振弹性成像，提供了基于组织刚度和阻尼比特性的微观结构估计值。一些与年龄相关的神经退行性疾病显示，通过这种技术测量的白质软化与全身炎症和脱髓鞘有关。这项技术也可能说明海马在老化和ADRD中的易感性。在健康成人中，海马亚区在结构阻尼比上存在差异，这与特定区域的认知功能相关。这些指标对心肺健康程度和年龄的影响非常敏感，但是尚未对高血压进行研究。要了解与ADRD发生密切相关的特异性记忆障碍，还需要对高血压患者海马结构和功能的进一步研究。

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自主控制与心率变异性

与前面所回顾的其他途径类似，自主神经系统功能的下降发生在典型的衰老过程中，并因心血管疾病而恶化。在高血压的发展过程中，副交感神经和交感神经信号之间的相互作用不是均一性的，以此减少迷走神经介导的心率变异性。在中老年人的横断面比较中，低心率变异性与整体认知、陈述性记忆和执行功能的缺陷相关，但是这个结果在纵向研究中没有得到重复验证。在一项睡眠呼吸暂停研究中，低心率变异性与老年人白质病变的更严重程度相关，并与小血管疾病的多个指标相关。然而，迄今为止还没有研究证实心率变异性是高血压成人神经和认知功能下降的预测因子。

除了用回顾性方法描述白质健康的特征外，脑微出血严重程度与心率变异性的关系的研究是有必要的。脑微出血是一种后天性损伤，在一般人群中并不常见，患病率与高龄和高血压相关。随着年龄的增长，脑微出血和白质病变并存在小血管疾病中很常见。然而，即使没有脑血管疾病，更高的动态血压也预示着高血压成人患脑微出血的可能性增加1.8-1.9倍，而在观察到的夜间高血压中，脑微出血的可能性进一步增加了5倍以上。

脑微出血负荷可能进一步解释了ADRD的高血压相关风险，以及具有区域特异性的认知缺陷。在脑微出血部位，降解的含铁血黄素产生ROS并促进促炎细胞因子的表达。病理级联反应类似于非血红素铁累积，尽管病因不同。细胞内非血红素铁的积累和相应的氧化损伤似乎是典型衰老的一个方面，而脑微出血则是一种血管损伤。脑微出血通常以计数为特征，定量敏感性标测可以通过体积和铁浓度来评估严重程度。在纵向研究中，高龄、无并发症的高血压和临床前代谢综合征预示着8年内发生脑微出血的风险更大，而严重程度指数表明老年人大脑中存在局灶性氧化损伤。用这种方法来量化中年高血压后脑微出血的发生率和严重程度，可以确定衰老过程中与心率变异性相关的特定血管损伤。

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中年高血压：过早老化的原因或症状？

与高血压相关的认知能力下降风险的研究面临一个难题：高血压可能影响神经退行性变的假定途径也在其自身病因中。例如，肾脏氧化应激导致体液量和心输出量失调，进而增加血压。ROS和凋亡导致微血管重构，先于临床前高血压和心血管疾病。最后，导致临床前高血压的高肾上腺素能反应性至少部分是由于神经炎症和氧化损伤[64]。以这种方式，高血压可能是几十年后导致认知能力下降的同一病理过程的早期症状。氧化应激、代谢功能障碍和炎症导致所有器官系统的衰退，这表明了衰老的普遍机制，高血压可能加剧衰老。

无论高血压是否是神经系统老化的原因或症状，高血压都能区分具有潜在认知障碍的个体；降低痴呆风险的治疗目标尚不清楚。综述的证据支持高血压通过细胞衰老和神经系统普遍衰退影响认知障碍的模型。作为一种可能的症状及其对认知能力下降影响的一个条件，血压可以想象成是一种调节因素，它加剧了系统健康中与年龄相关的累积性和渐进性变化，但它本身并不是下降的动力。自蔓延级联中的相互作用是驱动力。随后的血压控制，就像从漏水的木筏里舀水一样，可以减缓（但不能阻止）继发性神经退行性变和认知障碍。未来的研究必须考虑临床前血压升高，以评估系统健康变化、高血压发展和整个成人寿命认知老化轨迹之间的超前-滞后关系。

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结论

几十年的观察和临床试验已经证实中年高血压会增加认知能力下降的风险。下一个前沿领域是描述老化神经系统的复杂变化，以确定减轻这种风险的必要治疗靶点。这是一项实质性具有挑战性的工作。这篇综述中提出的假定的通路可以用现代的神经影像学方法和血液生物标记物来检验。下一个与高血压相关的认知功能下降风险研究的重大创新将同样来自新的神经成像和定量方法。

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