野马生物治疗免疫缺陷病的慢病毒基因疗法获

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00年4月日/医麦客新闻eMedClubNews/--近日（4月0日），MustangBio（野马生物）宣布，欧洲药物管理局(EMA)已授予其慢病毒基因疗法MB-先进治疗药物(AdvancedTherapyMedicinalProduct,ATMP)认证。MB-用于治疗X连锁重症联合免疫缺陷病(XSCID或SCID-X1)，包括SCID-X1在内的重症联合免疫缺陷病（SCID）也被称为“泡泡男孩”疾病。

根据规定，EMA一般将ATMP认证授予基于基因或细胞的新疗法，这些疗法旨在从遗传、细胞或组织水平上对急性或慢性人类疾病提供长期或永久的治疗方案。ATMP项目为ATMPs的临床前开发、生产和产品质量检测提供具体的监管指南，并提供激励措施，包括降低监管咨询、建议、质量和非临床数据评估和认证的费用。

值得一提的是，年8月，MB-还被美国FDA授予了再生医学先进治疗(RMAT)资格，用于治疗SCID-X1。并且年8月7日，MustangBio还与CSLBehring公司达成许可协议，将后者的Cytegrity?稳定生产细胞系引入其生产设施中，为慢病毒基因疗法MB-的商业化做准备；Cytegrity?稳定生产细胞系对MB-的病毒载体的生产至关重要并且具有重要的竞争优势。

MustangBio的总裁兼首席执行官ManuelLitchman博士说：“EMA授予MB-ATMP分类认证，是我们在欧洲建立市场认可和商业化道路上迈出的重要一步，我们对此感到非常鼓舞。此次认证补充了我们去年从FDA获得的RMAT认证，使我们离实现商业化MB-用于XSCID患者的目标更近了一步，因为这些患者迫切需要创新和潜在的治疗方案。”

基因治疗罕见免疫缺陷疾病的新篇章重症联合免疫缺陷病(SCID)是一种罕见且危及生命的遗传性疾病，患者的免疫系统严重受损，无法与最常见的感染作斗争。该病分为X染色体连锁隐性遗传（男性患儿的致病基因遗传自母亲），也有常染色体隐形遗传及散发病例（与性别无关）。其中单基因常染色体隐性遗传（ADA基因突变导致的腺苷脱氨酶缺陷）和X染色体连锁隐性遗传（白介素受体(IL-R最常见)功能障碍）是SCID最主要的两种遗传方式。而X连锁重症联合免疫缺陷(SCID-X1)是SCID最常见的一种亚型，约占其50%~60%，是X染色体上的ILRG基因突变而导致的。由于SCID新生儿在出生不久就夭折，对该病的研究带来了很大的难度和障碍。除了提供无菌环境以避免潜在的致命感染外，SCID的标准治疗是接受来自匹配的同胞捐赠者的骨髓移植。但对于患有这种疾病的儿童，这种选择可能不到0％；该手段通常只能恢复儿童免疫系统的一部分。因此，患者需要每月输注称为免疫球蛋白(Ig)的抗体。接受基因治疗的婴儿将不需要这种药物；近0年来，研究人员一直试图开发一种方法，将突变基因的功能性拷贝传递给不能接受骨髓移植的受影响儿童。欧盟批准的首个离体基因疗法Strimvelis针对的是腺苷脱氨酶缺乏性重症联合免疫缺陷(ADA-SCID)，在欧洲每年大约确诊15例ADA-SCID患儿。Strimvelis由英国制药巨头葛兰素史克(GSK)研发，年4月，GSK将其出售给了OrchardTherapeutics。Strimvelis的获批也正式开启了基因治疗罕见免疫缺陷疾病的新篇章。

另外，Orchard自行研发的OTL-，是一种用于治疗ADA-SCID的自体离体造血干细胞基因疗法。年月日，Orchard公司提供了为期两年的随访数据(n=0)。结果表明：在4个月时，治疗促使％总生存(OS)和％无事件生存(EvFS)。Orchard认为，试验达到了主要的终点。OTL-有望于今年向美国FDA提交生物制品许可申请(BLA)。

年随访%生存率，Orchard针对免疫缺陷症的慢病毒基因疗法或于明年提交BLA丨医麦猛爆料SCID-X1作为SCID最常见的一种亚型，影响全世界约50,到,个新生儿，主要是男婴。患者表现出适应性免疫的严重缺陷，这是由于自然杀伤(NK)和T淋巴细胞的数量减少或缺乏，以及B淋巴细胞功能丧失所致。这些患者急需创新和有效的治疗方案。基于安全性提高的改良慢病毒载体的MB-MB-针对SCID-X1患者，它使用的是一种安全性提高的改良慢病毒(LV)载体，在体外将正常拷贝的ILRG基因递送至从患者体内获得的造血干细胞(HSC)，然后将其回输到患者体内，从而治疗SCID-X1。它医院(St.JudeChildren’sResearchHospital)开发，之后与生物技术公司MustangBio（野马生物）签订了独家许可协议。

▲治疗流程图（图片来源：St.Jude）

MB-目前正在两个1/期临床试验中进行评估，用于XSCID患者：第一项研究针对岁以下新诊断的SCID-X1婴儿（是全球首个针对SCID-X1婴儿的慢病毒基因治疗试验），医院、旧金山加利福尼亚医院（UCSFBenioffChildren‘sHospitalinSanFrancisco）医院（SeattleChildren’sHospital）进行（试验A）；第二项研究针对岁以上曾接受造血干细胞移植的患者，在美国国立卫生研究院（NIH）进行（试验A）。

根据与St.Jude的授权合作关系，MustangBio将致力于开发慢病毒基因疗法，并极力推进MB-的商业化，用于SCID-X1患者。

年4月17日，慢病毒基因疗法MB-用于岁以下SCID-X1患儿的临床1/期阳性数据发表于权威期刊新英格兰医学杂志(NEJM)，该研究报道这项新型基因疗法已经一定程度治愈了8名SCID-X1患儿。这在当时让野马股价最高飙升%，拥有超过三分之一MustangBio的Fortress也飙升了70％以上。

NEJM：重大临床突破！7名免疫缺陷患儿接受新型基因疗法后出院，野马股价最高飙升%丨医麦猛爆料

在年1月的ASH年会上，医院提交了这项1/期临床研究最新的阳性数据。更新的数据包括：

试验A：增加的3名患者（(n=11），额外的8个月的中位随访（3.6个月，范围：1.5-33.9个月）、更广泛的T细胞和B细胞功能恢复分析，以及详细的载体整合位点研究的数据；显示了这种疗法良好的耐受性，进一步证明慢病毒基因疗法有潜力成为当前SCID-X1治疗的一个有吸引力的选择。

试验B：在年龄在1至36岁的大龄儿童和年轻患者中，MB-治疗获得了显著改善的早期临床结果。

广泛的基因和细胞疗法管线MustangBio是一家临床级生物制药公司，专注于将目前在细胞和基因治疗方面的医学突破转化为治疗血液肿瘤、实体肿瘤和罕见遗传疾病的潜在方法。Mustang的目标是通过授权许可或其他方式获得所有权权益从而来获得这些技术的权利，为研究和开发提供资金，以及突破授权许可或将这些技术推向市场。MustangBio已经建立了广泛的基因和细胞疗法管线，并与顶级医疗机构合作，推进其CAR-T疗法在多种癌症中的开发，以及SCID-X1的慢病毒基因疗法。

▲Mustang的研发管线（图片来源：mustangbio）

MB-是FredHutchinson癌症研究中心（FredHutch）开发的一款靶向CD0的自体CAR-T细胞疗法，于年独家授权给MustangBio。MB-已被优化为从一种全人抗体中提取的第三代CAR，目前在FredHutch对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行1/期开放标记、剂量递增的临床试验（NCT）。00年月18日，MustangBio宣布，该研究中使用优化后的MB-治疗的首位患者获得完全缓解，并且未观察到细胞因子释放综合征(CRS)或神经毒性。

“人源化”第三代CD0nbsp;CAR-T临床实验中，首例患者完全缓解且并未观察到CRS和神经毒性丨医麦猛爆料

年10月4日，MB-（溶瘤病毒C），一种减毒单纯疱疹病毒1型（HSV-1），在治疗复发性多形胶质母细胞瘤的1期临床试验中进行了首次给药，该研究在阿拉巴马大学伯明翰分校进行，由该校神经外科学系主任JamesMarkert博士领导。JamesMarkert医院儿童癌症和血液病研究中心首席研究员KevinCassady博士共同开发了MB-（C），医院已经将MB-独家授权给MustangBio。年5月美国FDA还授予MB-治疗恶性胶质瘤的”孤儿药资格”认定。

针对复发恶性胶质瘤，MustangBio还有一款CAR-T疗法MB-（IL13Rα特异性CAR），由希望之城（CityofHope）独家授权，目前正在希望之城与检查点抑制剂（Opdivo?和Yervoy?）联合使用进行1期临床研究，这也是IL13RαCAR-T细胞和检查点抑制剂联合的第一个人类研究，也是第一个局部给予CAR-T细胞联合系统性给与Opdivo治疗的临床试验。同时他们还将MB-和溶瘤病毒C（MB-）联合进行临床测试。

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针对实体瘤，MustangBio还有来自希望之城独家授权的靶向HER的CAR-T疗法MB-，针对HER阳性的脑转移乳腺癌；以及靶向PSCA的CAR-T细胞MB-，针对前列腺癌和胰腺癌。

年7月4日，美国FDA授予MB-10(CD13CAR-T)治疗急性髓系白血病(AML)的孤儿药称号。FDA在年1月还授予MB-10(CD13CAR-T)用于治疗细胞浆细胞样树突状细胞瘤(BPDCN)的孤儿药称号。

年5月8日，MustangBio宣布开启首个靶向CS1的多发性骨髓瘤自体CAR-T细胞疗法临床试验（MB-试验），该试验与世界著名的独立癌症研究和治疗中心——希望之城合作，并已开始招募复发或抵抗性多发性骨髓瘤患者。为此MustangBio筹集了万美元的公开募股资金，为其在血癌、实体瘤和罕见遗传疾病的CAR-T临床试验提供资金。

MustangBio通过广泛授权的模式开发癌症和罕见遗传病的细胞和基因疗法，我们期待这些极具潜力的候选产品顺利完成临床测试，早日推进商业化，造福更多患者！

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