卒中急性缺血性卒中的诊治

脑血管病分为缺血性脑血管病和出血性脑血管病，急性缺血性卒中（急性脑梗死）是最主要的缺血性脑血管病形式（其他包括短暂性脑缺血发作、脑动脉盗血综合征和慢性脑缺血等），占我国卒中的69.6%~70.8%。急性缺血性卒中发病后1年时的致死/残疾率为33.4%~33.8%，缺血性卒中急性期的治疗对改善神经功能、降低病死率有重要作用，是脑血管病治疗的核心。

一危险因素及发病机制缺血性脑血管病的主要危险因素包括高血压、吸烟、糖尿病、心房颤动、血脂异常、颈动脉狭窄等。缺血性卒中主要发病机制如下。1．大动脉粥样硬化性脑梗死（1）血栓形成：在脑血管病危险因素的作用下，在动脉粥样硬化性斑块形成的基础上，血小板黏附、聚集，血栓形成，严重时导致血管闭塞。（2）栓塞：不稳定动脉粥样硬化斑块脱落的栓子栓塞远端血管。（3）低灌注：在动脉粥样硬化斑块导致血管狭窄至一定程度，在低血压等因素的作用下脑供血减少，导致不同动脉供血区之间组织发生低灌注梗死。（4）混合机制：有时可能同时存在几种发病机制，如大动脉粥样硬化重度狭窄时可出现动脉至动脉栓塞机制合并低灌注机制的情况。2．脑栓塞颅外来源的各种栓子（主要是心源性栓子、脂肪、空气等）进入颅内动脉，导致血管闭塞。3．小动脉闭塞高血压使脑穿支动脉出现纤维素样变性和脂质透明样变性，最终导致穿支动脉原位闭塞、该穿支动脉供血区发生缺血性梗死；少数穿支动脉被来源于心脏性或大动脉粥样硬化的栓子栓塞。4．其他机制如脑血管剧烈痉挛收缩等。缺血性卒中的病因及不同发病机制决定了治疗及预防原则有所不同。二病理生理急性脑动脉闭塞后，脑组织发生一系列病理生理变化。脑血流持续中断5min将导致神经细胞发生不可逆损害直至死亡。"缺血半暗带"是位于缺血坏死灶周围的缺血区，脑血流介于电衰竭（20ml·g-1·min-1）与能量衰竭（20ml·g-1·min-1）之间，"缺血半暗带"的存在时间与多种因素相关，侧支循环起着决定性的作用。缺血半暗带的存在为急性缺血性卒中的血管再通治疗决策提供了组织学的理论基础。三诊断基于临床表现和辅助检查可诊断急性缺血性卒中。临床表现与闭塞血管供血的脑功能区病变部位及范围有关，疾病严重程度常与侧支循环代偿密切相关。患者通常出现不同程度的局灶或全面的神经功能缺损症状，如意识障碍、一侧面部或肢体无力或麻木，语言障碍等。头颅CT/MRI检查可发现责任病灶（部分患者未出现影像学可见责任病灶，则症状体征需持续24h以上），TCD、颈部血管超声、头颅CTA、头颅MRA及脑DSA有助于发现病变血管。心电图检查、超声心动图、血同型半胱氨酸、免疫指标等检查有助于发现病因及进行分型。我国将缺血性卒中（急性脑梗死）分为如下类型：大动脉粥样硬化性脑梗死、脑栓塞、小动脉闭塞性脑梗死、脑分水岭梗死、出血性脑梗死、其他原因脑梗死及原因未明的脑梗死。急性缺血性卒中的分型有助于卒中急性期的治疗及指导卒中二级预防。四治疗（一）基础治疗1．生命体征监测及支持监测体温，分析体温升高病因，并针对病因给予相应处理，体温38℃可退热处理。保持气道通畅，气道功能严重障碍者可给予气道支持及辅助呼吸，维持氧饱和度94%。常规进行心电监测。对颅内压升高、卧床的脑梗死患者采用抬高头位的方式，通常抬高床头大于30°。2．血压约70%的缺血性卒中患者急性期血压升高，原因主要包括：病前存在高血压、疼痛、恶心呕吐、颅内压增高、意识模糊、焦虑、卒中后应激状态等。多数卒中后高血压患者在卒中后24h内血压自发降低。目前针对急性缺血性卒中后早期是否应该立即降压、降压目标值、卒中后何时开始恢复原用降压药及降压药物的选择等问题尚缺乏明确证据，应该根据患者病情综合决定，如血压升高的原因、是否接受静脉溶栓治疗、血管内取栓治疗、是否有伴随疾病（主动脉夹层、高血压脑病）等。准备静脉溶栓及桥接血管内取栓者，治疗前血压应控制在收缩压mmHg（1mmHg=0.kPa）、舒张压mmHg。对未接受静脉溶栓而计划进行动脉内治疗的患者血压管理可参照该标准，根据血管开通情况控制术后血压水平，避免过度灌注或低灌注。对收缩压≥mmHg或舒张压≥mmHg、未接受静脉溶栓及血管内治疗，并无需要紧急降压处理的严重合并症的患者，可在发病后24h内将血压降低15%。急性缺血性卒中发病24h内血压降低至/90mmHg以下是安全的，但并不改善预后。少数患者可在卒中后出现低血压，应明确原因，对症处理。3．血糖卒中后高血糖与患者预后不良相关。但目前对血糖控制目标尚无共识。SHINE研究对卒中后高血糖（mg/dl）患者在发病12h内进行强化降糖治疗（80~mg/dl），并维持72h，研究结果显示，与常规降糖治疗（80~mg/dl）相比，强化降糖治疗并不改善患者预后，同时增加低血糖发生风险。目前临床通常将卒中后高血糖患者的血糖控制在7.8~10mmol/L之间。同时要严密监测避免低血糖发生。4．水电解质平衡及营养支持应监测患者水电解质水平，避免水电解质紊乱导致的继发性损害。应评估脑梗死患者营养风险，根据营养支持的时间，对不能正常经口进食者可采用鼻饲、经皮胃造瘘及经皮空肠造瘘进行营养支持。（二）特异治疗1．静脉溶栓治疗静脉溶栓治疗是目前最主要的恢复血流措施，重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）和尿激酶是我国使用的主要溶栓药，替耐普酶安全性与有效性与rt-PA相似。现认为有效抢救半暗带组织的时间窗为4.5h内（rt-PA）或6h内（尿激酶）。临床上应严格遵循我国指南，根据适应证、绝对禁忌证与相对禁忌证，选择时间窗内适于接受静脉溶栓治疗的患者。由于患者个体差异，侧支循环代偿能力不同，"缺血半暗带"持续时间也必然不同，因此，对于超过"时间窗"的患者，多模影像（如DWI/FLAIR失匹配、MRA/DWI失匹配等）可能有助于发现"缺血半暗带"证据，这有助于临床上识别超过常规时间窗但依然适用于静脉溶栓或血管内取栓的患者。WAKE-UP卒中研究结果显示，即使发病时间不明，可能超过了常规的溶栓时间窗，但利用DWI/FLAIR失匹配原则仍可指导选择合适的患者接受静脉溶栓治疗，患者可以获益。EXTEND研究运用多模影像评估方法对发病4.5~9h的患者或醒后卒中的患者进行rt-PA静脉溶栓治疗，结果显示治疗组患者神经功能缺损较对照组轻，不过症状性脑出血发生率高，90d时神经功能改善并未优于对照组。由此可见，多模影像评估有助于临床选择适于溶栓患者由"时间窗"向"组织窗"过渡，但由于多模影像评估的"缺血半暗带"非真正的"组织半暗带"，技术设备条件要求高，不同评估标准缺乏比较研究，要在临床推广运用还有待进一步研究和实践。静脉溶栓最大的风险是出血转化。rt-PA剂量与血压与溶栓后出血转化的风险密切相关。研究提示：小剂量rt-PA静脉溶栓（0.6mg/kg）出血风险低于标准剂量，可以减少病死率，但并不降低残疾率。接受rt-PA静脉溶栓的患者早期降压治疗是安全的（收缩压~mmHg），可以降低颅内出血的发生率，不过并不改善患者的功能预后。临床上可结合患者具体情况，评估获益与出血风险，选择rt-PA的剂量和血压控制目标。在实施静脉溶栓治疗时，应重视院内绿色通道建设，尽可能将入院至静脉溶栓时间（DNT）控制在60min以内，有条件的医疗机构可进一步优化缩短DNT时间。2．血管内介入治疗包括血管内机械取栓、动脉溶栓、血管成形术。血管内机械取栓是近年急性缺血性卒中治疗最重要的进展，可显著改善急性大动脉闭塞导致的缺血性卒中患者的预后。由于血管内介入治疗对医疗条件、术者技术水平有较高的要求，目前我国指南推荐在有条件的医疗机构、由经规范培训的临床医疗团队执行，结合发病时间（6h内、6~16h及16~24h，不同发病时间具有不同的影像学评估标准）、病变血管部位，经严格临床及影像学评估后，选择适宜的患者进行血管内机械取栓治疗。发病在6h内的大脑中动脉闭塞或24h内的基底动脉闭塞患者，如果不适合静脉溶栓或未能接受血管内机械取栓治疗，可以考虑动脉溶栓治疗。机械取栓后的血压管理对患者的预后有重要影响。血压管理目标与血管开通程度、患者的病情严重程度等密切相关，但具体目标值还在进一步研究中。有研究发现大动脉闭塞的卒中患者接受机械取栓后中等程度的血压水平（/90mmHg）时，3个月时的病死率降低。此外，与血压绝对值相比，减少治疗24h内的血压变异性可显著降低血管完全再通患者的症状性颅内出血风险。需要注意的是，目前总体遵循静脉rt-PA溶栓优先原则，静脉溶栓是血管再通的首选方法。如果患者符合静脉溶栓和血管内机械取栓指征，应该先接受rt-PA静脉溶栓治疗，对存在静脉溶栓禁忌的部分患者可评估直接使用机械取栓治疗。不进行静脉溶栓、直接取栓治疗缺血性卒中的有效性有待进一步研究。3．抗栓治疗抗栓药物（抗血小板药物与抗凝药物）可显著降低近期及远期卒中的复发风险，从而改善患者预后。理论上抗血小板药物更适合动脉粥样硬化性梗死，抗凝药物适用于心源性梗死和易栓状态。但在缺血性卒中急性期，抗凝治疗作用并不优于抗血小板药，且增加出血的风险。因此，目前推荐大多数情况下急性缺血性卒中使用抗血小板药物而不是抗凝药物预防复发。在急性期后则根据卒中发病机制决定是继续抗血小板治疗或是选用抗凝治疗。临床常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、西洛他唑和替罗非班等。急性缺血性脑梗死抗血小板药物使用的原则是根据卒中发病机制，基于循证医学证据，选择抗血小板药物单药或者联合治疗。对于大多数急性缺血性卒中患者而言，选择抗血小板药物单药治疗。对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的缺血性卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林~mg/d治疗。急性期后可改为预防剂量（50~mg/d）。不能耐受阿司匹林者，可选用氯吡格雷等抗血小板药物。替格瑞洛的安全性与阿司匹林相似，也可考虑作为有使用阿司匹林禁忌证者的替代药物。对于轻型卒中患者（NIHSS评分≤3分），可考虑联合抗血小板药物治疗。如未接受静脉溶栓治疗的，在发病24h内应尽早启动双重抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）并维持21d，有益于降低发病90d内的卒中复发风险，但应密切观察出血风险。值得注意的是，联合抗血小板治疗适用的卒中类型是由大动脉粥样硬化所致的轻型卒中，对于小血管闭塞导致的腔隙性梗死，联合抗血小板治疗并不能减少卒中复发，反而增加出血的风险。临床上对这些患者推荐使用抗血小板单药治疗。在对服用阿司匹林或氯吡格雷的患者检测血小板反应性时，结果提示1/3的患者无反应，存在所谓的"阿司匹林抵抗"或"氯吡格雷抵抗"，换用抗血小板制剂或者联合抗血小板药物的疗效还有待进一步证实针对携带CYP2C19功能缺失等位基因的氯吡格雷无反应性的大动脉粥样硬化性轻型患者，联合使用替格瑞洛与阿司匹林可显著降低血小板高反应性的比例。临床疗效上有待进一步验证。急性期后还可选择阿司匹林联合双嘧达莫进行缺血性卒中二级预防。西洛他唑预防非心源性卒中效果与阿司匹林相似，出血的并发症少。临床抗凝药物包括低分子肝素、华法林、阿加曲班、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。对大多数急性缺血性卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗。急性期后对心源性脑梗死患者推荐抗凝治疗预防卒中复发。评估出血与卒中风险有助于确定启动抗凝的时间。临床常用的评估工具有CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分。4．他汀治疗目前还缺乏他汀治疗急性缺血性卒中的高质量随机对照研究。观察性研究显示，他汀药物可改善急性缺血性卒中的患者预后，发病前已经使用他汀类药物的患者继续使用可改善预后。从尽早开展卒中二级预防的角度，发病后应尽早对动脉粥样硬化性脑梗死患者使用他汀药物开展二级预防，他汀药物的种类及治疗强度需个体化决定。对于存在临床ASCVD（指由于动脉粥样硬化导致的急性冠状动脉综合征、心肌梗死、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他动脉重建术、卒中、TIA或周围动脉疾病）的女性或男性（≤75岁）患者，无论在病前是否服用他汀，都应启动他汀治疗或继续他汀治疗，是否采用强化他汀治疗则需个体化决定（如存在禁忌证、药物相关不良反应等）。5．绛纤治疗、扩容治疗、扩血管治疗对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白原血症者可选用降纤治疗。对大多数缺血性卒中患者，扩容治疗并不改善患者预后，但对低血压或脑血流低灌注所致分水岭脑梗死患者，可考虑扩容治疗，使用时需注意加重脑水肿、心力衰竭等并发症。对脑血管剧烈痉挛收缩导致的患者可考虑扩血管治疗。6．改善循环药物目前国内改善脑血循环的药物主要有丁基苯酞和人尿激肽酶原。丁基苯酞治疗可显著改善急性脑梗死患者的神经功能缺损和生活能力，安全性好。人尿激肽原酶治疗急性脑梗死的功能结局较安慰剂组明显改善并安全。7．神经保护治疗理论上，神经保护药物可改善缺血性卒中患者的预后，动物研究也显示神经保护药物可改善神经功能的缺损程度。依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示，依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全。胞磷胆碱、吡拉西坦等药物均有一定的临床运用和研究，不过神经保护剂的临床疗效与安全性尚需开展更多高质量的临床试验进一步证实。8．传统疗法中成药和针刺治疗急性缺血性卒中的疗效尚需更多高质量随机对照试验进一步证实。临床可根据具体情况结合患者意愿决定是否选用针刺或中成药治疗。9．并发症预防及治疗针对急性缺血性卒中患者诊治过程中容易出现的并发症，应有充分的评估及防治措施，加强对脑水肿、颅内压增高、脑梗死后出血转化、惊厥发作、肺炎、排尿障碍与尿路感染、深静脉血栓形成和肺栓塞等方面的管理，发生后遵循目前治疗原则及时进行干预。10．其他