20130205慢性肾脏病患者继发性

林珊,贾俊亚.慢性肾脏病患者继发性甲旁亢与心血管钙化的联系及意义[J/CD].中华肾病研究电子杂志,,2(2):76-79.

慢性肾脏病患者继发性甲状旁腺功能亢进与心血管钙化的联系及意义

林珊　贾俊亚

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）与心血管钙化是慢性肾脏病（CKD）患者常见临床表现，二者常伴随出现，密切相关。SHPT可通过对钙磷代谢的影响而间接导致或加重心血管钙化，但它对心血管钙化的直接影响尚未明确。研究表明，生理剂量的甲状旁腺素（PTH）对血管平滑肌细胞（VSMC）增殖及钙化有抑制作用，而超生理剂量PTH则有促进作用，后者可能通过增加炎症介质或促进钙化基因的转录而实现。因此，防治SHPT是干预心血管钙化的重要手段。甲状旁腺切除术、限制饮食磷摄入、使用磷结合剂、活性维生素D及其类似物等措施可有效改善SHPT，但它们对血管钙化的影响尚无明确结论。最近发现，西那卡塞可延缓透析患者心血管钙化的进展，这为药物干预SHPT同时防治心血管钙化提供了重要依据。

继发性甲状旁腺功能亢进；钙化；心血管；甲状旁腺激素

慢性肾脏病（chronickidneydisease,CKD）患者继发性甲状旁腺功能亢进（secondaryhyper-parathyroid,SHPT）、心血管钙化是两个不同的病理生理过程，但其发病机制均涉及血钙磷代谢失衡、维生素D缺乏、局部klotho表达下降等相同的CKD相关因素[1-2]。临床研究也发现，SHPT常与心血管钙化共存[3-4]。然而，迄今并无证据表明SHPT是心血管钙化的直接原因。这可能是由于SHPT及心血管钙化的影响因素过多且不宜干预，导致了研究方法上的困难。根据现有的基础及临床研究结果，目前认为SHPT可能通过多种途径导致心血管钙化，这包括与高甲状旁腺素（parathyroidhormone,PTH）血症相关的钙磷代谢失调等因素，以及高水平PTH对心血管系统可能的直接损害作用。

一、CKD患者SHPT与心血管钙化概述

临床发现，CKD患者多伴有SHPT。美国一项超过例血透患者的研究发现，血PTH水平的中位数在ng/L以上[5]。日本一项研究则表明，该国血透患者PTH中位数为ng/L左右[6]。CKD患者发生SHPT的机制与钙、磷和1,25(OH)2-维生素D代谢紊乱、维生素D受体、钙敏感受体、klotho表达减少、PTHmRNA降解减少等因素相关，这些因素共同促进了PTH合成、释放增加，并诱发甲状旁腺细胞增生、肥大，甚至导致PTH自主

性分泌[1]。目前认为，PTH是尿毒症毒素之一。肾脏病患者生存质量指南将透析患者全段甲状旁腺素（intactPTH,iPTH）靶目标定为~ng/L，日本透析治疗学会将这一目标定为80~ng/L，而改善全球肾脏病预后组织定为正常值上限的2~9倍，即~ng/L。

CKD患者血管钙化主要包括动脉中膜钙化和心瓣膜的钙化，多见于合并老龄或糖尿病的患者及透析患者[2]。以往认为血管钙化是在钙磷代谢紊乱基础上的钙盐被动沉积的过程，但目前发现，血管钙化是一个与骨发育类似的主动的、可调控的、可逆的生物学过程[2]。钙化发生的中心环节是血管壁细胞如血管平滑肌细胞（ascularsmoothmusclecell,VSMC）或血管壁内血源性骨髓来源的细胞向成骨细胞转分化，这些细胞受到钙化诱导因子与钙化抑

制因子的共同作用[7]。生理情况下，以血清焦磷酸、基质Gla蛋白、骨桥蛋白、骨保护素等骨形成过程的抑制分子作用为主[2,7]。CKD状态下，高血磷、高血钙、高PTH血症、低转化性骨病、骨质疏松、高成纤维细胞生长因子23（?broblastgrowthfactor-23,FGF-

23）、低klotho等均可加速血管钙化[2,7]。

二、SHPT与心血管钙化的内在联系

CKD患者骨与矿物质代谢的紊乱是一个相互影响的过程[2,7]。SHPT对心血管钙化病变有间接的促进作用。人体对血钙磷的调节机制不同，相对来说，对钙的调节更为精密，而对磷的调节则相对较差。PTH是调节血磷水平的重要激素之一[1,8]。机体吸收食物中的磷后，主要由肾脏排泄或由骨吸收。高磷饮食可促进PTH与FGF-23的合成与分泌，促进肾脏排泄过多的磷。但在肾衰竭晚期患者，这一排泄通路受阻，同时SHPT所致高转化骨病则可促进骨钙磷动员，导致骨量减少，使血磷进一步增加[9]。动物实验表明，高磷血症大鼠或小鼠均表现为明显的心血管钙化，而体外研究证实，高磷是促进血管平滑肌细胞向成骨细胞转分化的主要促进因素[2,7]。因此，高磷血症是造成CKD患者心血管钙化最重要原因之一，在严重CKD患者，SHPT可通过促进高磷血症而加速心血管钙化形成。

PTH对心血管系统也有直接影响。目前认为，生理剂量的PTH可以防止血管钙化。研究发现，生理剂量下PTH或PTH相关肽（PTHrelatedpeptide,PTHrP）能降低周围血管阻力和动脉血压[10]。Shao等[11-12]发现，PTH或PTHrP可抑制VSMC转录因子Cbfa1、osterix、MSX2表达和骨特异性蛋白的生成，阻断VSMC向成骨细胞的转分化，抑制细胞内碱性磷酸酶活性，这可能与其阻断wnt/β-catenin信号通路有关。另一方面，临床研究也发现低PTH状态下透析患者更容易出现心血管钙化[13,14]；给予重组PTH后，低转化骨病的透析患者小动脉血管钙化病变明显缓解，这提示小动脉钙化病变与PTH下降后心血管钙化的抑制因子不足有关[15]。不过，在CKD患者，心血管系统PTH受体表达减少，这在一定程度上抵消了PTH抗心血管钙化的作用。

相反，超生理剂量的PTH可能促进心血管钙

化。多个临床研究表明，透析患者血PTH水平的增加是高冠状动脉钙化评分的独立危险因素[14,16]。我们最近发现，高PTH与桡动脉血管钙化明显相关[13]。这一现象的机制目前尚未明确。基础研究发现，超生理剂量PTH使内皮细胞表达炎症因子白介素-6和终末糖基化产物的受体增加，因而促进动脉斑块形成和血管钙化[17]。这一结果解释了PTH与血管钙化的内在联系，但其所用的细胞为内皮细胞而非VSMC，且并未得到动物实验的支持。最近发现，超生理剂量PTHrP可通过调节基因转录促进心血管钙化。胞浆PTHrP进入胞核后，通过核结合序列结合RNA，激活PTHrP-c-myc-skp2通路，促进VSMC增生并钙化。PTH虽然没有核结合序列结构，但PTH受体却存在核结合序列，生理状态下即有“核-浆穿梭”现象[18]。因此，超生理剂量PTH是否与PTH受体结合后，促进后者进入细胞核，导致VSMC增生与钙化？这一假设尚未证实。

另外，PTH能够激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统及皮质醇的分泌，导致水钠潴留、高血压和血管内皮损伤，这可能是血管钙化的间接原因[19]。

三、SHPT与心血管钙化相关的临床意义

目前临床应用甲状旁腺切除术或药物可有效干预SHPT[20]，但这是否有助于防治甚至逆转血管钙化？Jung等[21]发现，尿毒症大鼠甲状旁腺切除后14周，主动脉钙化程度减轻约50%，同时动脉壁的重构及心肌纤维化也有明显减轻。Sebastian等[22]也有相同的结论。某些临床研究发现甲状旁腺切除术后透析患者血管钙化得到缓解[23]，但其它研究则有相反的结论[24]。考虑出现以上矛盾现象的原因与入选患者肾功能及钙磷代谢状态、甲状旁腺切除程度、观察时间长短及是否接受其它治疗等有关。同样，含钙磷结合剂、活性维生素D及其类似物等药物对血管钙化的影响也尚无明确结论。

西纳卡塞（cinacalcet）是钙敏感受体激动剂，可模拟钙离子与甲状旁腺细胞膜上的钙敏感受体结合，激活下游信号通路，抑制PTH的合成与分泌。目前已有动物实验研究证实西纳卡塞可明显减轻尿毒症大鼠血管钙化程度[21,25]。ADVANCE试验是首个评价药物西纳卡塞干预SHPT后血管钙化改变的随机对照临床试验[26]。该研究发现，西纳卡塞组1年后冠状动脉钙化（coronaryarterycalcification,CAC）评分增加24%，而对照组则增加31%。两组中CAC评分超过基线15%患者的比例也明显不同，分别为37%和58%。同时，西纳

卡塞组患者主动脉瓣钙化评分也明显低于对照组。ADVANCE研究清楚的证实了高PTH水平与CAC程度的相关性，同时也提示药物干预SHPT可延缓透析患者心血管钙化的进展。

虽然基础研究发现生理剂量PTH对VSMC增殖及钙化有抑制作用，但目前尚无PTH防治血管钙化的临床试验。特立帕肽（teriparatide）即重组人PTH1-34，用于治疗绝经期妇女骨质疏松和类风湿性关节炎[27]。有临床个案报道显示，特立帕肽短期治疗可明显改善低转化骨病、PTH下降且没有明显高磷高钙血症患者的皮肤小动脉钙化（钙化防御）[15]。但是特立帕肽能否用于治疗尿毒症患者的大、中动脉血管钙化，尤其是PTH正常或较低

的尿毒症患者，目前尚无文献报道。特立帕肽所致的高钙、高磷、高尿酸等副作用是其应用于尿毒症患者的最大禁忌。一项特立帕肽干预轻中度肾功能不全患者骨质疏松的研究表明，特立帕肽能有效提高肌酐清除率在30~80ml/min、血清肌酐在μmol/L（2mg/dl）以下、iPTH在正常范围的CKD伴骨质疏松患者的骨密度；而且不管肾功能状态如何，小剂量特立帕肽不会增加高钙血症[2.75mmol/L（11mg/dl）]患者的比例[28]。

总之，CKD患者心血管钙化与SHPT密切相关，这可能与SHPT对钙磷代谢的间接影响及其对心血管系统的直接作用有关。防治SHPT是干预心血管钙化的重要手段。限制饮食磷摄入、使用磷结合剂、钙敏感受体激动剂、活性维生素D等措施可有效改善SHPT，但过量使用含钙磷结合剂及活性维生素D，可形成新的骨矿物质代谢异常，加重心血管钙化，使CKD患者死亡风险加大。

参考文献（略）

林珊,贾俊亚.慢性肾脏病患者继发性甲旁亢与心血管钙化的联系及意义[J/CD].中华肾病研究电子杂志,,2(2):76-79.