青禾健康联盟
年3月8日，最新一期新英格兰（NEJM）杂志发表了原发性干燥综合征的综述。从一个干燥综合征的病例入手，提出了临床中经常遇到的问题。你会怎么治疗？为什么？
52岁女性，主因“极度口干2年”就诊。进干食困难，夜间需不停饮水。另有间断疲乏，双手及腕部疼痛，以晨起为著。既往史：本次就诊前10年，有眼部不适、眼干，无法佩戴隐形眼镜。近2年数次出现腮腺肿大。体格检查：口干，双下肢高出皮面的紫癜，3个关节肿胀，双侧腮腺肿大。实验室检查：淋巴细胞减少（细胞/mm3），余血常规无殊；血清肌酐1.6mg/dl（μmol/L；1年前为0.7mg/dl、即60μmol/L）；多克隆免疫球蛋白增高，类风湿因子阳性，抗核抗体阳性、抗SSA抗体阳性，补体C4降低，无冷球蛋白血症。
该患者应该怎么治疗？
为什么？
干燥综合征（Sj?gren’sSyndrome）是常见的系统性自身免疫性疾病，女:男为9:1，发病高峰为50岁。该疾病特征为外分泌腺受累，常有口眼干、疲劳和关节痛症状；这三种症状见于80%以上患者，极大影响了患者的生活质量。该病可单独存在，或合并其他器官特异性自身免疫性疾病如甲状腺炎或原发性胆汁性肝硬化或胆管炎，此时称为原发性干燥综合征（primarySj?gren’sSyndrome，pSS）。若合并另一种系统性自身免疫性疾病如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病或皮肌炎等，则称为继发性干燥综合征。本文主要讨论pSS，人群中患病率为0.3-1/人。
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系统并发症
系统症状见于30-40%pSS患者。除了外分泌腺受累，淋巴细胞浸润器官上皮可导致间质性肾炎、自身免疫性原发性胆汁性胆管炎以及阻塞性细支气管炎。B细胞持续活化引起免疫复合物沉积可导致上皮外症状，如紫癜、冷球蛋白血症相关肾小球肾炎、间质性肺炎和周围神经病变。pSS肾脏受累与SLE肾脏受累不同，以间质性肾炎为典型表现，血气提示酸中毒，蛋白尿较轻，肾功能进行性丢失。肾小球肾炎在pSS中较SLE罕见，主要与冷球蛋白血症相关。
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病理生理特点
pSS病理生理特点为粘膜上皮细胞活化，可能与病毒刺激或内源性病毒组分异常合成有关。这一过程导致固有免疫和适应性免疫活化并分泌自身抗体；自身抗体进而形成免疫复合物，促进干扰素α合成，造成免疫系统活化并最终导致组织损伤。
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诊断和评估
目前主要依据ACR和EULAR的分类标准进行诊断。
ACR/EULAR原发性干燥综合征（SS）的分类标准可用于评估符合入选标准及排除标准的患者，若计分≥4分可符合SS分类。
相关阅读：
ACR/EULAR原发性干燥综合征（SS）的分类标准
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实验室检查
抗SSA抗体（通常与抗SSB抗体相关）见于2/3患者；疑诊pSS时应对此进行评估。类风湿因子见于约半数患者，抗dsDNA抗体常阴性。抗SSA抗体阴性时，建议患者行唇腺活检以明确诊断。
应评估患者口眼干情况。可完善Schirmer’s试验评估眼干，完善未刺激的唾液流率评估口干。四个主要唾液腺（腮腺和颌下腺）的超声可见腺体内多发低回声区或无回声区，有助于诊断及随访评估。
原发性干燥综合征腺体的主要超声特点是多发低回声或无回声区（该患者10，红色箭头）、无回声区边界的高回声反射（蓝色箭头），偶见血供丰富区域（白色箭头）。上述异常通常见于四大唾液腺（腮腺和颌下腺）（图片来自Dr.GillesGailly,H?pitauxUniversitairesParisSud）
另外，pSS疾病活动度评估调查问卷常用ESSPRI（EULAR干燥综合征患者自评指数）和ESSDAI（EULAR干燥综合征疾病活动度指数）。
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淋巴瘤风险
pSS患者B细胞淋巴瘤风险是正常人群的15-20倍（一生中患病风险，5-10%），与B细胞慢性活化有关。pSS患者罹患淋巴瘤主要为B细胞非霍奇金淋巴瘤，组织类型以低级别边缘区为主，常出现在pSS疾病活动的受累器官，比如唾液腺以及MALT（黏膜相关淋巴组织）淋巴瘤。
pSS患者淋巴瘤风险增高的相关特点见下表。
原发性干燥综合征患者
发生淋巴瘤的危险因素
反复腮腺肿大
脾大，淋巴结肿大，或两者均有
紫癜
ESSDAI评分5分#
类风湿因子
冷球蛋白血症
低C4水平
CD4T淋巴细胞减少
存在异位生发中心
灶性指数3*
生殖细胞TNFAIP3突变¤
#：EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）从0至，5分提示中度活动，13分提示高度活动
*：灶性指数是唇腺活检中每4mm2至少有50个炎症细胞的单核细胞浸润病灶数；灶性指数≥1提示原发性干燥综合征
¤：TNFAIP3，肿瘤坏死因子α诱导蛋白3
pSS患者应每1-2年检查淋巴细胞计数、血清蛋白电泳、类风湿因子、补体C3和C4、冷球蛋白等；高危患者建议每6个月复查，但密切随访改善预后的数据较为有限。如患者疑诊淋巴瘤，影像学检查如PET等可有助于诊断，但确诊仍需病理。
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治疗
系统性回顾随机临床研究提示毒蕈碱激动剂（盐酸毛果芸香和盐酸西维美林）对pSS患者口干有效，对眼干部分有效。一项安慰剂对照研究在例患者中评估了两种剂量毛果芸香碱（2.5mg和5mg每6小时）的作用，结果表明，5mg剂量组与对照组相比口干（61%vs31%，p0.）和眼干（42%vs26%，p=0.）改善更明显；但2.5mg组未有显著改善。其主要不良反应是出汗，但可通过逐渐增加剂量使不良反应最小化。例如，毛果芸香碱可从2mg/次、每日1次或每日2次开始，逐渐增加到5mg/次、每日3次或每日4次）。
环孢素眼药水（0.05%或0.1%浓度）比安慰剂能够更有效促进泪液产生，改善中重度眼部干燥和炎症患者的症状评分，但这些结论在不同研究间有所差异。不推荐使用糖皮质激素滴眼液，效果欠佳，且存在角膜损伤和眼内压增高等不良反应。常规牙齿检查和口腔卫生对于减少口腔干燥相关的龋齿和牙周病至关重要。
目前缺乏止痛药在pSS中有效性的相关随机研究。根据临床经验，简单的止痛药（例如对乙酰氨基酚）可作为疼痛的一线治疗；非甾体类抗炎药可用于关节痛的治疗；神经痛常用加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀，这些药物与小剂量阿米替林相比，较少引起口眼干。尽管疲劳在pSS患者中十分普遍，但尚无明确有效药物。
此外，尚无免疫调节药物被证实在pSS中有效。重症脏器受累的治疗与SLE或其他CTD指南推荐一致，常用药物包括羟氯喹（有干扰素活性）、泼尼松、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和环孢素等。上述药物目前仅有羟氯喹已经在pSS患者中开展了随机研究。尽管开放性试验表明羟氯喹可改善患者症状，但在一项羟氯喹与安慰剂对比的随机研究中，各组间的主要终点[3项患者自评中（口眼干、疲乏、疼痛）至少2项改善≥30%]并无显著差异，分别为17.9%和17.2%（OR值1.01,95%置信区间0.37-2.78）。羟氯喹组较安慰剂组IgM水平更低，但多重比较校正后无显著差异。不过，由于患者入组时系统性疾病活动度低、主要终点OR值置信区间范围较大，并不能排除羟氯喹其实有效。鉴于上述考虑，且pSS与SLE有相似之处，羟氯喹仍被应用于pSS患者，特别是有紫癜和关节痛症状时。
生物制剂在pSS中的研究较少，且多数未显示显著有效。英夫利西单抗和依那西普的随机对照研究表明，结合关节痛、疲劳和干燥的视觉模拟评分设定的复合主要终点并无显著改善。
有四项随机对照研究评估了单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗的疗效。在第一个研究中纳入17例患者，单疗程（两次）利妥昔单抗可显著改善疲劳视觉模拟评分；在另一项30例患者的小规模试验中，单疗程利妥昔单抗与安慰剂相比，显著改善刺激后唾液流率，同时患者自评的疲劳和口眼干也有改善。但在一项纳入了例患者的试验中，尽管早期部分指标有改善，但24周时复合主要终点[4项视觉模拟评分中至少2项（疾病总体评分、疼痛、疲劳和干燥）显著临床改善]在应用利妥昔单抗治疗的患者中并无显著改善。同样，在TRACTISS（TrialofAnti–B-CellTherapyinPatientswithPrimarySj?gren’sSyndrome）试验中，纳入了例患者，利妥昔单抗对疲劳和口干并未显著有效，但与安慰剂对比，用药后唾液流率恶化程度减少。法国自身免疫和利妥昔单抗（AIR）注册研究的数据表明，78例pSS患者存在系统症状，约2/3经利妥昔单抗治疗后有改善，特别是冷球蛋白血症诱导的血管炎以及持续或反复腮腺肿大。因此，利妥昔单抗可能对部分系统症状有效。存在淋巴瘤危险因素的患者中，关于利妥昔单抗预防淋巴瘤的有效性数据较为有限。
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待研究领域
近年来病理生理研究表明pSS与SLE之间存在诸多相似之处，提出pSS可能是SLE累及黏膜的一个类型。I型干扰素、B细胞、浆母细胞和浆细胞都参与了pSS和SLE的发病过程，因此，针对这些细胞的药物（硼替佐米、阿塞西普、达雷木单抗以及其他抗CD38抗体）都值得进一步研究。其他针对B细胞的药物也有一定前景，包括靶向CD40和ICOS配体分子的药物，以及同时靶向CD20和BAFF、能够调节pSS中B细胞高活性的药物。
总言之，由于疾病异质性以及不同研究间结论多有差异，为改善患者长期预后，应制定更为个体化的方案。
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你会怎么治疗？
本例患者为典型pSS病例，有口眼干、疲劳和疼痛，抗SSA抗体阳性；根据上述表现，唇腺活检并非诊断必需。治疗上可选择毛果芸香碱，从小剂量逐渐增至5mg/次、每天3-4次，注意监测不良反应；可用眼部润滑凝胶改善眼干症状。
该患者疾病活动度高、类风湿因子阳性、补体C4水平降低，反复腮腺肿大和紫癜，因此淋巴瘤风险增高。一般建议有这类症状的患者密切随访；考虑到该患者有紫癜和肾功能不全，更应着重监测。pSS相关的间质性肾炎需进一步评估，包括肾活检。如果存在间质性肾炎，需要应用糖皮质激素治疗。对于糖皮质激素不能完全控制病情或需要协助泼尼松减量时，加用免疫抑制剂可能有效。由于存在B细胞活化，且浸润的淋巴细胞以B细胞为主，可首先考虑利妥昔单抗。而且，尽管尚无定论，也有开放性研究表明利妥昔单抗对SLE和pSS患者的间质性肾炎有效。
小结
原发性干燥综合征的诊断通常基于典型的三联征：口眼干、疲乏和疼痛。全身并发症见于30-40%患者，可提供疾病的初步线索。
原发性干燥综合征患者B细胞淋巴瘤的风险较普通人群显著增高（15-20倍）。
治疗依靠毒蕈碱激动剂（盐酸毛果芸香碱和盐酸西维美林），主要不良反应为出汗，可通过逐渐增加剂量使不良反应降至最低。
羟氯喹常用于关节痛伴或不伴滑膜炎和紫癜的治疗，但在一项随机对照研究中未证实有益。
由于缺乏干燥综合征患者的相关临床研究，重症患者治疗应用免疫抑制剂（包括泼尼松、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和环磷酰胺），这与系统性红斑狼疮和其他结缔组织病指南一致。
来源：青禾健康联盟；作者：浙二风湿科张婷
参考文献：NEnglJMed;:-9
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