原发性干燥综合征肾损害药物治疗进展

作者：徐旭东、贺海东、张栋梁

原发性干燥综合征(pSS)是一种进展性的自身免疫性疾病，以口眼干燥和系统损害为特点。pSS肾损害很常见，发病率可高达42%。pSS肾损害的常见症状包括高血压、蛋白尿和肾衰竭。pSS肾损害的病理类型主要为肾小管间质性肾炎(TIN)。

pSS肾损害的药物治疗

1.糖皮质激素

目前并没有充分证据证实pSS肾损害患者全身使用糖皮质激素可获益，但糖皮质激素仍是治疗TIN的主要药物。仅有少数随机临床研究结果，但均无统一结论，这可能与研究方案的设计与终点事件的选择有关。近期一项多中心回顾性研究也发现，pSS合并TIN患者接受糖皮质激素治疗后肾功能得到了改善，肾小球滤过率估算值(eGFR)较治疗前明显升高。

2.其他免疫抑制剂

已有相关研究证实环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特或麦考酚酸酯治疗pSS患者的疗效。但一项评价硫唑嘌呤治疗pSS的随机对照研究结果显示，硫唑嘌呤并未能改善患者病情。同样，其他针对环孢素A、甲氨蝶呤和麦考酚酸酯治疗pSS相关研究也得出类似结论，可改善患者主观干燥症状，但并未发现治疗后其他客观指标有显著差异。此外，研究发现，来氟米特或麦考酚酸酯可明显改善pSS患者健康调查简表(SF-36)和多维疲劳量表评分，并改善血γ球蛋白、IgM、IgG、RF、C3和/(或)C4的异常。由此可见，其他免疫抑制剂如环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特或麦考酚酸酯虽可一定程度改善pSS患者干燥症状，但对腺外症状的疗效不佳。

3.生物制剂

生物制剂治疗pSS的疗效仍然存在争议。尽管大部分非盲临床研究证实生物制剂在pSS中应用有效，但大部分研究并没有达到设定的疗效终点。只有一项小型单中心研究证实，利妥昔单抗具有一定疗效，可达到唾液流量增加的主要终点。但另外两项较大型的随机对照临床研究中未得到类似结论。

pSS肾损害的潜在治疗靶点

1.唾液腺上皮细胞

唾液腺上皮细胞参与pSS的免疫发病机制。研究发现，与健康对照人群唾液腺上皮细胞相比，pSS患者唾液腺上皮细胞DNA甲基化降低，从而导致细胞基因转录异常，而DNA去甲基化与编码甲基化酶DNMT1的信使RNA(mRNA)转录表达下降以及其去甲基化配体生长停滞和DNA损伤诱导蛋白GADD45α的表达增加有关。浸润淋巴细胞诱导的上皮细胞凋亡造成外分泌腺分泌物的产生减少。通过Fas(也称为TNF受体超家族成员6)及Fas配体(FasL；也称为TNF配体超家族成员6)的信号转导导致T细胞介导的上皮细胞凋亡增加。同时B细胞可以通过蛋白激酶Cδ(PKCδ)易位至上皮细胞胞核的途径直接诱导上皮细胞凋亡。

此外，几种Toll样受体(TLR)，包括TLR2、TLR3、TLR4和TLR7均由唾液腺组织中的上皮细胞表达。唾液腺上皮细胞中的TLR信号转导可上调组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类、细胞间黏附分子1(ICAM1)、CD40、Fas相关蛋白、CD80和CD86的表达，从而参与先天性和后天性免疫应答。表达CD86的唾液腺上皮细胞具有不同的结合特性，比如与共刺激分子CD28的优先结合，减少与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)的结合。

2.细胞因子信号转导及B细胞活化因子(BAFF)的过表达

细胞因子信号转导也影响上皮细胞活化，干扰素(IFN)γ增加上皮细胞的MHCⅡ类表达，增强T细胞的抗原呈递，增加IFNγ和IL-1β诱导上皮细胞表达CD40。上皮细胞可能存在自身抗原如SSA/Ro和SSB/La核糖核蛋白与T细胞的结合，并且由于组织蛋白酶S的活性增加导致pSS患者泪腺中的抗原呈递增强，从而促进MHCⅡ类复合物向细胞表面的迁移。上皮细胞还产生趋化因子，如CXC趋化因子13(CXCL13)，CC-趋化因子19(CCL19)和CCL21，其可促进淋巴细胞迁移至唾液腺。

结语

pSS未来研究目标应确定特定的分子特征，临床能够选择针对患者疾病过程中特定途径进行个体化治疗。可使用现有的高通量“组学”技术(包括基因组学、转录组学、表观遗传学、代谢组学和蛋白质组学)以及生物信息学来鉴定生物标记物，这对创建和实施精准医学具有重要意义。

新型免疫抑制剂和生物制剂的出现增加了用于pSS合并严重疾病的治疗手段，但是仍缺乏坚实的临床循证医学证据支持，临床使用仍受限。此外，其他针对pSS特定免疫病理机制的研究已经取得了巨大的进展，已发现几个潜在的治疗靶点，其中一些正在临床研究中进行探索。

来源：摘自原发性干燥综合征肾损害药物治疗进展[J].世界临床药物,,39(10):