一文总结抗血管生成药在肺癌中的用法

时间:2021-1-27 15:32:47 来源:继发性高血压

抗血管生成是肺癌治疗中必不可少的一部分，肺癌的一线、二线及二线以上都能看到抗血管生成药物的身影。本文将肺癌的抗血管药物使用方法和重要研究做一简单总结。

非小细胞肺癌

贝伐珠单抗

由于贝伐珠单抗在肺鳞癌中可导致致死性大出血，因此只能应用于非鳞癌患者。E研究中贝伐珠单抗在术后辅助治疗的阴性结果，不支持它在辅助方案中应用。

E，辅助化疗±贝伐珠单抗治疗切除的NSCLC的3期研究：名IB（≥4cm）到IIIA期患者，随机接受辅助化疗（n=）或化疗+贝伐治疗（n=）。两组OS为未达到对比85.8月，HR0.99，P=0.90。联合组3级以上毒性发生率更高，两组分别是67%对比83%。

在晚期突变阴性的NSCLC中，贝伐联合化疗可以提高患者生存。常用方案有：

紫杉醇mg/m2+卡铂AUC6+贝伐15mg/kgQ21d

ECOG，紫杉醇-卡铂联合贝伐珠单抗治疗NSCLC：名复发或IIIB/IV期NSCLC随机接受紫杉醇+卡铂+贝伐（n=）或紫杉醇+卡铂（n=）治疗。化疗共6周期，贝伐每3周一次直至进展。

首要研究终点是OS。中位OS是12.3月对比10.3月，HR0.79，P=0.；中位PFS6.2月对比4.5月，HR0.66，P＜0.；ORR35%对比15%，P＜0.。临床有意义出血发生率4.4%对比0.7%。

顺铂80mg/m2+吉西他滨mg/m2+贝伐7.5mg/kg

AVAil，顺铂+吉西他滨+贝伐一线治疗非鳞NSCKC的III期研究：患者随机接受顺铂80mg/m2+吉西他滨mg/m2+贝伐7.5mg/kg，顺铂80mg/m2+吉西他滨mg/m2+贝伐15mg/kg或顺铂80mg/m2+吉西他滨mg/m2+安慰剂Q21d治疗6周期，之后贝伐或安慰剂直至进展。

首要研究终点从OS修正为PFS。和安慰剂相比，低剂量贝伐组PFS的HR是0.75，高剂量贝伐组HR0.82，PFS分别是6.7月、6.5月和6.1月。ORR为20.1%、34.1%和30.4%。3级以上不良事件类似，3级以上肺出血≤1.5%。

培美曲塞mg/m2+卡铂AUC6+贝伐15mg/kgQ21d

PointBreak，培美曲塞+卡铂+贝伐后培美曲塞+贝伐维持对比紫杉醇+卡铂+贝伐后贝伐维持治疗IIIB/IV期非鳞NSCLC的III期研究：名患者随机接受培美曲塞mg/m2（n=）或紫杉醇mg/m2（n=）联合卡铂AUC6+贝伐15mg/kgQ3W治疗4周期，之后接受培美曲塞+贝伐或贝伐维持治疗。

首要研究终点是OS。中位OS12.6月对比13.4月，HR1.00，P=0.；PFS6.0月对比5.6月，HR0.83，P=0.；ORR34.1%对比33.0%，DCR65.9%对比69.8%。

PemCBev组更多3～4级贫血（14.5%对比2.7%）、血小板减少（23.3%对比5.6%）和乏力（10.9%对比5.0%），PacCBev组更多中性粒细胞减少（40.6%对比25.8%）、发热性粒缺（4.1%对比1.4%）、感觉性神经病（4.1%对比0%）和脱发（36.8%对比6.6%）。

顺铂75mg/m2+培美曲塞mg/m2贝伐7.5mg/kgQ21d

AVAPERL，培美曲塞+顺铂+贝伐一线治疗后，贝伐±培美曲塞维持治疗的III期研究：名进展期非鳞NSCLC患者接受一线贝伐7.5mg/kg+顺铂75mg/m2+培美曲塞mg/m2Q3W治疗4周期，无进展患者随机接受贝伐7.5mg/kg（n=）或贝伐7.5mg/kg+培美曲塞mg/m2Q3W（n=）维持治疗，首要研究终点是PFS。PFS分别是3.7月对比7.4月，HR0.48，P＜0.。联合组3级以上不良事件发生率更高。

对于EGFR突变阳性的患者，TKI治疗中加入贝伐，也可以克服继发性耐药，延长PFS。常用方案：

厄洛替尼mgQd/吉非替尼mgQd+贝伐15mg/kgQ21d

JO，厄洛替尼±贝伐珠单抗一线治疗具有EGFR突变的非鳞NSCLC患者的2期研究：名EGFR活化突变的IIIB/IV期非鳞患者随机接受厄洛替尼mg/d+贝伐15mg/kgQ3W（n=77）或厄洛替尼单药（n=77）治疗，首要研究终点是PFS。中位PFS为16.0月对比9.7月，HR0.54，P=0.5。最常见3级以上不良事件为高血压和蛋白尿，严重不良事件发生率24%对比25%。

Trail1，吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC的II期研究：42名患者接受吉非替尼mg/d+贝伐15mg/kgQ3W治疗，首要研究终点是1年PFS率。ORR为73.8%，1年PFS率是56.7%，中位PFS14.4月。

重组人血管内皮抑素

恩度是国产药物，III期研究结果支持它在NSCLC中的一线应用，其在鳞癌中的安全性较好，也可以用于肺鳞癌的一线治疗。

顺铂30mg/m2d2-4+长春瑞滨25mg/m2d1,5+恩度7.5mg/m2d1-14Q21d

重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究：例III/IV期NSCLC患者随机接受NP+恩度或NP治疗，ORR35.4%对比19.5%，P=0.0；TTP6.3月对比3.6月，P=0.。

二线治疗可以使用雷莫芦单抗或尼达尼布联合化疗，但这两个药物在中国还未上市。

雷莫芦单抗

多西他赛60-75mg/m2+雷莫芦单抗10mg/kgQ21d

REVEL，雷莫芦单抗+多西他赛二线治疗IV期NSCLC的3期研究：3名鳞癌或非鳞癌患者一线铂类为基础化疗进展后，随机接受多西他赛75mg/m2+雷莫芦单抗10mg/kgQ21d（n=）或多西他赛单药（n=）治疗。首要研究终点是OS。中位OS10.5月对比9.1月，HR0.86，P=0.。中位PFS4.5月对比3.0月，HR0.76，P＜0.0。3级以上肺出血发生率1%对比1%，治疗相关死亡5%对比6%。

尼达尼布

多西他赛75mg/m2d1+尼达尼布mgBidd2-21Q21d

LUME-Lung1，多西他赛+尼达尼布二线治疗NSCLC的3期研究：名一线治疗失败的NSCLC患者随机接受多西他赛75mg/m2d1+尼达尼布mgBidd2-21Q3W或多西他赛+安慰剂治疗。首要研究终点是PFS。PFS分别是3.4月对比2.7月，HR0.79，P=0.9；腺癌患者的OS显著改善，分别是12.6月对比10.3月，HR0.83，P=0.，但总人群的OS无差别，分别是10.1月对比9.1月。尼达尼布组的显著升高3级以上不良事件为腹泻和可逆性转氨酶升高。

三线及以上治疗可以考虑安罗替尼等小分子药物单用。

安罗替尼

安罗替尼12mgQdd1-14Q21d

ALTER，安罗替尼三线治疗难治性进展期NSCLC的II期研究：名患者随机接受安罗替尼12mgQdd1-14Q21d或安慰剂治疗，首要研究终点是PFS。两组PFS分别是4.8月对比1.2月，HR0.32，P＜0.0；ORR10.0%对比0，P=0.；OS9.3月对比6.3月，HR0.78，P=0.。安罗替尼3～4级治疗相关不良事件发生率为21.67%。

呋喹替尼

呋喹替尼5mgQdQdd1-21Q28d

呋喹替尼三线治疗非鳞非小细胞癌的随机双盲II期研究：入组91名两线化疗后进展的非鳞NSCLC患者，随机接受呋喹替尼（n=61，5mgQd口服3周，4周一周期）或安慰剂（n=30）治疗。

首要终点为设盲影像中心评估（BICR）委员会评估PFS，次要研究终点为研究者评估PFS，ORR，DCR，OS和安全性。呋喹替尼中位PFS3.8月（BICRHR0.34）。呋喹替尼组的3月和6月生存率分别是90.2%和67.2%，安慰剂组为73.3%和58.8%。呋喹替尼组的ORR和DCR分别是13.1%和60.7%，安慰剂组为0%和13.3%。

呋喹替尼组最常见治疗相关不良事件（≥3级）为高血压（8.2%），手足综合征（4.9%）和蛋白尿（4.9%）。呋喹替尼三线和四线治疗进展期NSCLC疗效优于安慰剂，安全性可接受。

小细胞肺癌

贝伐珠单抗在SCLC中的使用还有争议，一般认为贝伐可提高患者的PFS，但对OS无益。

顺铂75mg/m2d1+依托泊甙mg/m2d1-3+贝伐15mg/kgQ21d

SALUTE，贝伐联合化疗治疗广泛期SCLC的随机II期研究：名患者接受顺铂或卡铂联合依托泊甙治疗，并随机接受贝伐珠单抗（n=52）或安慰剂（n=50）治疗，首要研究终点PFS。贝伐组PFS更长，两组分别是5.5月对比4.4月，HR0.53；中位OS类似，分别是9.4月对比10.9月，HR1.16；ORR58%对比48%；中位DoR4.7月对比3.2月。3级以上不良事件发生率为75%对比60%。

GOIRC-AIFAFARM6PMFJM，顺铂+依托泊甙±贝伐珠单抗一线治疗广泛期SCLC的III期研究：名患者随机接受EP+贝伐（n=）或EP（n=）治疗，首要研究终点是OS。中位OS为9.8月对比8.9月，1年生存率为37%对比25%，HR0.78，P=0.。中位PFS为6.7月对比5.7月，HR0.60，P=0.。贝伐显著改善PFS，但对OS无显著影响。

此外，使用抗血管生成药物时，一定要注意出血、胃肠道穿孔、瘘、高血压、蛋白尿影响伤口愈合等方面不良反应。