继发性高血压邵亮肺表面活性物质与OS

　　阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea/hypopnea,OSA）是一种常见的睡眠呼吸紊乱疾病，表现为睡眠时上气道完全或不完全的塌陷，这种周期性的呼吸暂停往往需要觉醒来中断并造成睡眠片段化。如伴随有白天嗜睡等症状则称为OSAS（obstructivesleepapnea/hypopneasyndrome），影响大约2％～4％的成年人群，但实际上，有9％的女性和24％的中年男性都存在OSA[1]。OSA的严重程度与血压的水平密切相关呈明显的量效关系，被认为是最常见的继发性高血压因素之一。OSA在高血压人群中检出率高达30％～50％，重度OSA患者中高血压检出率也高达50％以上。队列研究发现对于OSA的干预，可显著降低患高血压的风险，提示二者可能存在因果联系[2]。目前，美国JNC7和欧洲高血压学会、欧洲心脏病学会的相关指南都将OSA列为高血压的危险因素。

　　OSA病因复杂，至今仍未完全阐明。其主要发病机制包括咽腔的解剖异常和相应维持咽部肌肉扩张功能机制的降低甚至消失。由于咽部是一个缺乏骨质支撑的肌性软管，依靠气管与肺脏相连，因此咽部稳定性受到肺脏自身扩张牵拉的影响，30年前人们就注意到夜间睡眠时呼吸的浅慢和肺功能降低有关。VandeGraaff最早在麻醉狗模型中发现外部力量引起胸廓牵张会影响咽部的稳定性[3]。类似的研究结果在麻醉和瘫痪患者中得到进一步的验证[4]。目前认为肺容积的变化可能是导致OSA的病因之一，但二者间的具体病因机制并不清楚。肺泡表面活性物质（Pulmonarysurfactant,PS）是维持正常肺功能的重要物质，由肺泡Ⅱ型细胞、Clara细胞、气管和支气管腺体合成并主要集中于肺泡气液交界面的一种混合物，其主要作用是降低肺泡表面张力防止吸气末肺泡塌陷及参与吸入性病原微生物的固有免疫防御。PS包括：磷脂、蛋白及中性脂。其中肺泡表面活性物质相关蛋白（surfactantproteins,SPs）包括疏水性的SP-B、SP-C和亲水性的SP-A、SP-D，是维持PS稳定和发挥生理功能的基础物质。本文旨在通过对以往的文献复习，进一步总结分析OSA与肺泡表面活性物质之间的联系。

　　OSA对人PS的影响仍然不清楚，但一些理论上的证据支持OSA可能抑制PS生成。一方面，一些动物模型和离体试验的结果表明肺泡Ⅱ型细胞PS的分泌会受到外界氧浓度的影响，并随着氧浓度的变化而进行相应的调整。一系列包括转录水平和蛋白水平表达的研究结果都表明氧含量增加时促进PS的分泌，反之则抑制[5-7]。另一方面，PS的分泌还受到某些生理活动的影响。年WirtzHR等报道了机械牵张作用会促进PS的分泌并发表于Science杂志上。而后的研究验证，呼吸运动是影响其分泌的另一重要因素[8]。间断性的低氧和低肺泡通气是OSA睡眠呼吸的主要特点，在每次暂停或低通气事件的终末期，肺泡内的氧浓度出现急剧的下降并伴随肺泡通气活动显著减低甚至停止，尽管此后的觉醒会引起呼吸频率和幅度的补偿性变化，但与夜间频繁出现的暂停和低通气相比显然不够。由此推测OSA抑制PS的分泌应该是合理的。由于肺泡内的肺泡表面活性物质相关蛋白可从肺泡向血液中弥散，在病理状态下呼吸膜的改变可影响SPs血液循环中的浓度，因此通过检测循环中SPs的浓度反映肺损伤已经在临床中得以运用。我们前期的研究结果已经发现血清肺泡表面活性物质相关蛋白A和D的浓度（surfactantproteinAandD,SP-A,SP-D）与OSA患者低通气指数呈负相关性，联合睡眠量表评分和血清SP-B浓度可大大提高中重度OSA诊断的特异性[9]。

　　当肺泡表面活性物质减少时，会增加肺泡表面张力，肺泡膜的渗透性增加，影响肺扩张，使肺容积下降，肺顺应性降低导致呼吸时气道阻力尤其是吸气阻力增高，这些生理现象符合OSA患者的临床表现。尽管缺乏肺泡表面活性物质对OSA的影响的直接证据，但相当多研究结果支持二者的联系。动物模型研究结果表明PS的缺乏可能会诱发呼吸事件的加重。SP-A和D基因敲除的小鼠模型均表现出不同程度的肺容积变化（肺气肿的表现）和呼吸功能的改变，SP-B基因敲除的小鼠则在出生后很快因肺不张引发呼吸衰竭而死亡[10]。KnudsenL等发现在对SP-D基因敲除的小鼠模型的肺内进行人工合成的PS补充3周后，小鼠肺泡结构明显得到了改善[11]。相关人群的研究结果发现PS与OSA的发生可能存在因果关系。PS缺乏相关的新生儿呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndromeofnewborn，RDSN）被观察到存在呼吸浅慢不规则，并可发生呼吸暂停的表现，在补充人重组的肺表面活性物质后，症状可以得以改善。近年的研究发现，肺表面活性物质减少的相关肺疾病如肺间质病变中OSA的检出率明显升高的[12]。有趣的是，一些研究已经发现向OSA患者气道补充PS后，可降低咽腔内的表面张力，明显降低睡眠时呼吸事件的次数，下降程度甚至可以达到30％[13,14]。虽然SPs进入循环后的降解较为缓慢，但在肺泡内其代谢速度明显较前者快，同时由于OSA患者气道内标本难以获得，目前仍然缺乏直接测定气道内PS或其代表物质的研究结果。

　　1.肥胖

　　肥胖在PS和OSA之间扮演了重要的角色。一方面，肥胖与OSA是常见的并存状态，也是OSA最重要的危险因素，最直接的证据是减轻体重可改善OSA的严重程度[15]。另一方面，流行病学调查结果也发现在肥胖人群中SPs与BMI存在负性相关关系。对SP-D基因敲除的小鼠除了表现肺相关性泡结构的变化外，一个有趣的现象是同时出现了肥胖[16,17]。肥胖患者中不仅存在咽部解剖结构的异常，其腹部脂肪堆积增加了呼吸运动时胸腹的机械负荷。StadlerDL等发现合并OSA的肥胖患者入睡后其膈肌运动明显减弱，肺功能残气量降低与夜间睡眠呼吸事件相伴随，咽部肌肉活性降低，进一步支持肺容积变化会影响睡眠时咽腔稳定性的假设[18]。肥胖引发的肺扩张功能降低可能是联接PS和OSA的重要机制之一。

　　2.吸烟

　　吸烟是加剧OSA和干扰SPs分泌的共同危险因素。Bloom等在80年代年就提出吸烟可能是睡眠呼吸紊乱性疾病的危险因素，此后不断有学者提出吸烟与OSAS关系密切，中重度的吸烟和在烟草烟雾暴露时间作为OSAS的危险因素逐渐被肯定。吸烟加剧了气道组织水肿程度和咽部神经组织的损伤，而且降低中枢神经系统对咽部肌肉的调控能力，进一步加重气道塌陷[19]。另外，吸烟破坏肺泡Ⅱ型细胞对PS的正常分泌。MazurW等发现在吸烟者血清及痰液中SP-D的水平较对照组均发生明显的变化。TanQ等报告吸烟患者的肺功能指标与血清SP-D的水平存在反比关系，推测吸烟可能通过干扰SP-D的合成而导致亚临床的肺损伤[20,21]。

　　3.炎症

　　存在系统性炎症的肥胖、糖尿病、高血压等人群的OSA检出率明显高于正常人群，OSA中普遍存在系统性的炎症状态，而后者会影响PS的合成。Vgontzas首先报道在OSA患者中TNF-α、IL-1、IL-6等炎性标志物的水平明显升高，认为OSA患者存在全身的炎性反应。炎症介质可促进／抑制PS或其他组分的合成，同时PS直接参与局部（呼吸道）的固有免疫，事实上SPs是肺泡内最重要的调节炎症反应物质[22-24]。

四、小结与展望

　　虽然越来越多的证据表明肺泡表面活性物质与OSA存在密切联系，肺泡表面活性物质可能参与了OSA的发病机制，但二者间是否存在因果关系仍无法明确。虽然肺泡表面活性物质中的相关蛋白作为许多肺脏疾病生物学标志物，其测定方法已经成熟，但作为诊断和评估OSA的价值仍需进一步的探索。对二者之间的联系进行深入的研究有助于更好地理解OSA的病因机制，以期对临床诊断和治疗OSA提供正确的理论基础。

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