2016公济论坛王莉教授继发性甲旁

导语：

年7月2日第十四届中国透析移植大会暨首届公济透析移植论坛在上海之根的松江古城顺利召开，医院王莉教授做了精彩学术报告！

医院王莉

随CKD分期升高继发性甲旁亢患病率逐渐升高，我国继发性甲旁亢达标率并不理想。继发性甲旁亢可增加患者死亡风险，CORES研究发现，iPTH大于pg/ml有着高的全因和心血管死亡率。

各国PTHpg/ml的比例

传统的观点认为，SHPT的发生，是由于肾脏生成25(OH)D-1α-羟化酶减少，不能将25(OH)D转化1,25(OH)2D3。1,25(OH)2D3减少后降低了肠道钙吸收，共同刺激甲状旁腺分泌PTH增加，导致血PTH升高。

目前的观点认为，CKD时肾脏排磷的减少，血磷升高，导致了FGF23的分泌增加，减少肾脏磷的重吸收，同时FGF23抑制1,25(OH)2D3生成，减少肠道磷的吸收，由于肠道钙吸收的减少，刺激PTH分泌增加。此时1,25(OH)2D3生成减少为适应性反应，而血磷的升高才是触发因素。

FGF-23是骨源性的多肽激素，在肾脏中的主要作用为抑制肾小管对磷的重吸收，抑制肾脏1-α羟化酶的活性，减少25(OH)D3向有代谢活性的1,25(OH)2D3的转化，并刺激24羟化酶活化，促进1,25(OH)2D3的灭活。在正常生理状态下，FGF23与PTH的分泌呈负相关，FGF23可以抑制PTH的分泌，尿毒症时甲状旁腺细胞对FGF23存在抵抗。FGF23发挥作用主要通过与靶器官上表达的FGFR1及共同受体Klotho结合调节靶基因的表达。CRF时，FGF23非但不能直接抑制PTH的分泌，还可间接通过抑制肾脏1,25-（OH）2D3合成，及随后发生的低钙血症共同刺激PTH分泌。因此FGF23-Klotho-FGFR1在骨-肾-甲状旁腺轴的调节中起到重要的作用。改善FGF23的抵抗可能是治疗SHPT新的靶点。

CRF大鼠模型，甲状旁腺中FGFR1及Klotho的表达明显降低

细胞外钙及活性维生素D是调节甲状旁腺功能的重要因素，其主要通过甲状旁腺上的CaSR和VDR介导的信号途径发挥作用。研究发现，CRF时，甲状旁腺细胞表达CaSR及VDR明显减少与甲状旁腺细胞的增殖和甲状旁腺的增生密切相关。CRF时，由于甲状旁腺上CaSR及VDR表达的减少，甲状旁腺对钙及骨化三醇的调节产生抵抗，临床上患者可出现难治性的甲状旁腺功能亢进。体外及体内试验证实，细胞外钙通过CaSR依赖途径调节甲状旁腺VDR的表达。同时CaSR基因上有VDR反应元件，也可通过VDR途径上调CaSR表达。

CaSR与VDR两条信号途径有交互作用

继发性甲旁亢的治疗是基于对其发病机制认识，如控制高血磷，上调VDR，上调钙敏感受体，上调klothoFGFR（动物研究他汀类药物）等。

CKD3-5期非透析患者继发性甲旁亢治疗目标值为，血磷建议维持在正常值（0.87-1.45mmol/L）范围，血钙建议维持在正常值（2.1-2.5mmol/L）范围。CKD3-5期非透析患者最佳iPTH水平尚不清楚。PTH轻度升高甚至正常偏高的范围与其全因死亡和/或心血管死亡的风险增加相关，提示应早期监测并动态观察iPTH水平，重视iPTH轻度升高的临床意义。

防治磷正平衡和控制高磷血症主要通过限制磷饮食和磷结合剂。PTH升高，血磷正常患者是否给以磷结合剂尚存在争议，FGF-23能否作为降磷的指标目前没有临床研究证据。研究表明，低磷饮食能预防尿毒症动物PTH水平增高，动物蛋白来源的磷比植物来源的磷更容易升高FGF23。

CKD3-5期非透析患者继发性甲旁亢的治疗应补充维生素D不足和应用活性维生素D，监测钙磷水平，钙磷升高则停用维生素D。纠正维生素D缺乏，血磷控制，PTH水平仍高，则使用小剂量活性维生素D及类似物，停用天然维生素D。活性维生素D及类似物能有效降低iPTH，并可改善非透析CKD患者预后。此外，对非透析CKD患者使用西那卡塞研究结果并不完全一致，西拉卡塞不推荐在CKD非透析患者使用。

荟萃分析结果：活性维生素D及类似物治疗能降低CKD患者心血管死亡率

CKD5D期继发性甲旁亢治疗应控制血磷，合理使用活性维生素D，钙敏感受体激动剂（西拉卡塞），活性维生素D与钙敏感受体激动剂联合使用。其血磷建议维持在正常值（1.13-1.78mmol/L）范围，血钙建议维持在正常值（2.1-2.5mmol/L）范围，建议CKD5D期患者iPTH水平应维持于正常值上限2-9倍。研究表明，活性维生素D能有效降低CKD5DiPTH水平并能改善患者预后。对于CKD5D期继发性甲旁亢患者，拟钙剂能有效降低iPTH，提高钙磷达标率。在使用传统治疗方法（纠正低血钙/控制高血磷以及使用活性维生素D及其类似物治疗）无法将iPTH控制在目标范围时，建议CKD5D期患者可选择性使用拟钙剂。

Cinacalcet联合小剂量活性维生素D延缓冠脉钙化

小结

CKD患者继发性甲状旁腺功能亢进患病高，其加重矿物质骨代谢异常可增加患者死亡风险。多因素参与SHPT的发病，磷潴留是SHPT的始动因素，CaSRVDRFGFRklotho下调以及它们之间的相互作用在SHPT发生发展中发挥重要作用。针对SHPT发病机制，降磷，合理使用活性维生素D，钙敏感受体激动剂是目前药物治疗SHPT的有效方法。对SHPT发病机制和临床研究有助于改善CKD患者临床预后。

会议现场花絮：

《肾脏时讯》发布！凯德传媒《肾脏时讯》为凯德传媒旗下学术平台之一致力于肾脏病领域学术及会议活动的推广与服务，若您有任何疑问，或有相关的广告合作、会议合作或活动信息需要发布，欢迎您致电或邮件至webmaster