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医脉通导读
胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrinetumor，pNET)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率逐年升高，达0.32/10万。恶性pNET约占胰腺恶性肿瘤的1％，发病高峰年龄为40-69岁，男女之比为1.33：1。
pNET分为功能性和无功能性。功能性pNET包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide，VIP)瘤、胰高血糖素瘤，及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽（pancreaticpolypeptide，PP）瘤、生长激素释放激素(growthhormonereleasinghormone，GHRH)瘤、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）瘤及最近被描述的胆囊收缩素(cholecystokirun，CCK)瘤。年，国内相关文献报道，功能性pNET占pNET的89.6％，其中胰岛素瘤最常见(85.4％)，其次为胃泌素瘤。异位促肾上腺皮质激素肿瘤是非常罕见的PNET类型，并且预后不良。
病例摘要
患者男性，20岁，因“发现血糖升高10个月余，左上腹痛2月”于2年前收入院。患者于3年前体检发现空腹血糖升高(12mmol/L)，后依次出现多饮多尿、向心性肥胖、皮肤紫纹、毛发增多等症状，并出现间断性左上腹痛，但未予诊治。2年前因腹痛症医院，行腹部B超检查发现胰尾部占位，为求进一步诊治收入院。入院查体见患者向心性肥胖，躯干部毛发增多，皮肤色素沉着，双侧上臂内侧、腰部及双大腿后侧皮肤可见紫纹；腹软，左上腹轻度压痛，未触及包块。
患者既往无内科病史，无服激素史。人院后查空腹血糖15.08mmol/L，糖化血红蛋白13.40(4.0～6.0)%，尿糖++++。血清游离皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)升高且缺乏节律变化：皮质醇8am：3.(0.44～1.99)“∥L，4pm：2.斗g/L，0am：3.
Lg/L;ACTH8am：.00(7.2～63.3)or,/ml，4pm：.50Pg/ml，0am：.50pg/ml;24h尿游离皮质醇升高：.00(一.病例报告.)I.tg/24h。甲状腺功能测定各指标均有减低：13：0.94(1.2—3.2)nmol/L，T4：50.70(54.1～.9)nmol/L，FT3：2.74(3.50～6.50)pmol/L，Fr4：10.22(11.48—22.70)pmol/L，TSH：0.35(0.55～4.78)txlU/ml：甲状腺超声示甲状腺弥漫性病变，未见占位。
腹部B超示胰腺体尾部实性占位病变，大小约6.0cmx3.8cm，肝脏可疑多发微小结节：腹部增强CT示胰尾部范围约3.9cm×3.7cm高强化占位病变，包绕脾动、静脉，且与左肾上腺外肢关系密切，肝实质增强扫描可见多发片状、圆形低密度灶(图1A)；腹部增强MRI示：胰尾部大小约5.0cm×5.4cm×3.7cm高强化占位，肝脏弥漫异常信号，考虑转移瘤可能(图1B)；垂体增强，MRI未见明确占位。
术前诊断：(1)胰腺体尾部肿瘤，功能性神经内分泌肿瘤可能性大，异位ACTH综合征，伴肝脏多发转移；(2)继发性糖尿病；(3)继发性甲状腺功能减退。
术前给予患者醋酸奥曲肽注射液0.1mg皮下注射Q8h，三餐前及睡前皮下注射胰岛素控制血糖，口服左甲状腺素钠片改善甲状腺功能。内科情况稳定后在全麻下行腹腔镜探查术，术中发现肿瘤位于胰腺体尾部，直径约5cm，与脾静脉、左肾上腺关系密切。累及横结肠系膜根部及Treitz韧带；肝脏表面弥漫性分布白色转移癌结节，膈肌、脏层腹膜及盆壁多发粟粒样结节，考虑肝脏及腹腔多发转移(图2)。术中切取部分左肝外侧叶转移灶送病理检查。术后病理：(肝脏)神经内分泌肿瘤，细胞排列成器官样、栅栏状及梁状。核分裂像9.12/10HPF，符合胰腺大细胞癌转移；免疫组化：Hepatocyte(一)，CK8/18(一)，CK7(一)，CKl9(++)，CD56(++)，Sy38(+++)，CgA(+++)，Ki-%，CDIO(局灶+)，Vimentin(一)(图3)。符合G3级pNEN。
术后患者规律应用长效生长抑素类似物20mg每4周肌肉注射一次;并同时行化疗及靶向治疗：卡培他滨1gBiddl—d14;舒尼替尼37.5mgQd。两周期后，患者出现Ⅲ度骨髓抑制合并消化道出血，停用卡培他滨及舒尼替尼后好转。患者血糖、体重控制良好.每2个月复查腹部cT或MRI，提示胰腺肿瘤及肝转移病灶稳定，未见新发转移病灶。1年前患者因间断剧烈头痛再次人院.随后出现呕吐、上肢抽搐、言语不利等症状，复查ACTH8am示：.9(7.2—63.3)ps/ml，头颅MRI提示：左侧额叶、岛叶异常强化灶，转移可能大。患者及家属放弃治疗出院，10个月前死亡。自发病至死亡病程为29个月。
图l入院腹部增强CT及增强MRIlA．腹部增强cT：胰尾部范围约3．9cm×3．7cm占位(箭头)，病灶包绕脾动、静脉．且病变与左肾上腺关系密切；1B，腹部增强MRI：肝脏弥漫异常信号，考虑转移瘤可能图2腹腔镜术中探查2A，肝脏表面弥漫性分布白色转移癌结节；2B，膈肌、腹腔及盆壁多发粟粒样结节；2c，左肝外侧叶断面多发浸润图3肝组织内见上皮样肿瘤组织浸润，细胞排列成器官样、栅栏状及梁状，未见肿瘤性坏死，核分裂像9～12／10HPF，符合胰腺大细胞癌转移HE×10
异位ACTH综合征
异位ACTH综合征是指由于垂体以外的肿瘤细胞分泌大量ACTH，刺激肾上腺引起皮质醇增多症。异位ACTH综合症占库欣综合征病因的10-15％。症状强度取决于皮质醇血清水平和肿瘤侵袭性。临床表现多样，从无症状患者的偶然诊断到经典CS特征，近端肌肉疲劳，条纹，皮肤色素沉着，高血压，腹部疼痛和对感染的敏感性高。与ACTH的异位生成相关的最常见的肿瘤是肺的小细胞癌，其次是胰腺，支气管类癌，胸腺类癌，甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。产生ACTH的胰腺神经内分泌肿瘤是非常罕见的，具有侵略性，文献报道的所有病例的生存分析发现，诊断后5年只有35％的患者生存。
胰腺神经内分泌肿瘤辅助检查
1.病理诊断
病理诊断是确诊pNET的标准方法。免疫组化检查必须包括神经内分泌分化标志物嗜铬素(CgA)或突触素(Syn)。诊断功能性NET还需参考临床信息。在NET病理诊断中需至少包括以下几点。①病灶定位、大小、距切缘距离（若为手术切除标本）；②病灶分类；③分级（Gl、G2或G3）；④相应的TNM分期；⑤根据临床信息提供细胞类型和功能状态。
2.影像学检查
影像学检查也是诊断pNET的主要手段之一。肿瘤的位置及转移情况是决定是否根治性切除的关键。CT及MRI对软组织病灶诊断灵敏度高，可用于疾病的诊断、术前分期、疗效评估及随访等。由于NET肿瘤细胞表面不同程度表达生长抑素受体。故生长抑素受体显像可通过将放射性核素与生长抑素偶联，利用配体对受体的特异性识别定位肿瘤细胞，以发现微小原发灶及远处转移病灶，超声内镜可诊断直径在0.3-0.5cm的微小病灶。并可通过细针穿刺获取病理信息。
3.实验室检查
CgA是神经内分泌肿瘤诊断标志物之一，其诊断灵敏度及特异度在70%-80%。增殖活性标志物也是必检项目，一旦确定肿瘤的神经内分泌性质后，需要按肿瘤增殖活性进一步分类和分级。不推荐使用增殖细胞核抗原作为增殖活性的标志物。
胰腺神经内分泌肿瘤治疗策略
1.手术治疗
手术是局限期肿瘤的主要治疗手段，根治性切除+淋巴结清扫为首选的治疗方式。但是，针对不同部位、不同级别、不同大小以及是否具有功能性、是否有肝或肝转移等情况，是否采取手术治疗以及采取何种手术治疗仍有很多的争议。针对分化好的中低级别的神经内分泌肿瘤，切除肿瘤的同时尽量避免广泛的组织器官损伤，应在充分评估的基础上衡量利弊、做出选择。其主要术式包括肿瘤局部切除术、区域淋巴结清除术、胰体尾切除术、胰腺节段切除术及胰十二指肠切除术等。对于伴有肝转移而不能根治性切除的恶性pNET患者，可行减瘤术、胃肠道短路术或肝移植术等。
2.药物治疗
◆生物治疗：目前临床上常用的生长抑素类似物(somatostatinanalogues,SSA)包括奥曲肽和兰瑞肽，可用于控制肿瘤生长和ACTH异位生成，其在80％的PNET中发现。但鉴于产生ACTH的PNET往往具有侵略性，根据经验，生长抑素类似物不能提供长期的肿瘤或症状控制。
干扰素治疗中，α干扰素单药或联合奥曲肽治疗进展期神经内分泌肿瘤的研究很多，但是因为毒性较大，常用于标准治疗失败的患者。
◆全身化疗：对于分化差的神经内分泌癌目前首选的治疗方案是铂类联合依托泊苷。建议对于Ki-%的患者首选EP/EC，而Ki-%的NEC可以考虑如替莫唑胺为主的方案，同时建议结合分化程度进行选择。
◆靶向治疗：舒尼替尼是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，可通过过抑制PDGFRα和β、VEGFR2和3以及干细胞受体（c-kit）等多个靶点，从而产生全面的抗血管生成和抗肿瘤作用。舒尼替尼可用于无法切除的局部晚期或转移性pNET。
依维莫司依维莫司是目前国内外已批准上市的治疗胰腺神经内分泌瘤的小分子靶向药物，主要通过mTOR通路抑制肿瘤的生长。可用于无法切除的局部晚期或转移性pNET以及胰腺以外的NET。
小结
对于肿瘤负荷小、侵袭性弱的神经内分泌肿瘤建议采用SSA治疗，对于肿瘤负荷大、侵袭性强的NET建议首选化疗。另外，由于化疗有效率较SSA及靶向治疗更高，所以对于局部晚期的术前新辅助治疗以及肿瘤负荷大引起相关症状的患者，应首选化疗；靶向治疗适应人群较宽，对于不适合化疗或局部治疗的患者，可作为一线治疗。
参考文献
1.表现为异位促肾上腺皮质激素综合征的功能性胰腺神经内分泌肿瘤一例，中华普通外科杂志，,32（6）：-.
2.胰腺神经内分泌肿瘤肝转移合并异位ACTH综合征1例报道，胃肠病学和肝病学杂志，,24（12）：-.
3.改良胰腺神经内分泌肿瘤分期的临床解读，中国癌症杂志，,27（5）：-.
4.FunctionalpancreaticneuroendocrinetumourcausingCushing’ssyndrome:theeffectofchemotherapyonclinicalsymptoms，ecancer.org.
5.李进.肿瘤内科诊治策略[M].上海:上海科学技术出版社,:-.
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