GWICC2016刘新灿难治性高

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难治性高血压一直是心血管医师临床治疗中值得探讨的问题。仅仅采用传统的药物干预措施，并不一定能够将患者的血压控制在理想水平。这就需要在基础干预的前提下根据患者个体情况进行优化治疗。第二十七届长城国际心脏病学会议期间，来自河南中医院的刘新灿教授就难治性高血压的优化治疗进行了探讨。《门诊》杂志记者为您带来前方报道。

血压控制不良可导致心、脑、肾等靶器官损害，从而促进心血管事件的发生。因此，积极有效地将血压控制在目标水平是高血压治疗的重要环节。难治性高血压是高血压治疗中较为常见却又棘手的临床问题，常见病因如下：1.遗传因素，难治性高血压患者中部分有家族史，但到目前为止，关于遗传方面的研究有限；2.假性难治性高血压，包括血压测量有问题，白大衣高血压，患者依从性差；3.不良的生活方式导致，如肥胖，盐的摄入和饮酒；4.药物源性，非甾体抗炎药，拟交感神经药，糖皮质激素等；5.继发性高血压，如肾实质血管病，PA，Liddle综合征，甲亢等。其中，低钾血症异常在难治性高血压疾病的诊疗过程中扮演着重要角色。控制血钾水平，对于难治性高血压的处理具有重要意义。

影响血压难以控制的因素较多，而继发性高血压是尤为重要的一个。因常规药物治疗对部分继发性高血压效果差，针对病因的治疗可根治部分高血压；高血压合并低血钾是内分泌性高血压突出的表现之一，其病理生理机制各不相同，临床治疗更是大相径庭，低钾血症异常在难治性高血压疾病的诊疗过程中扮演着重要角色。此外，血压与饮食钾摄入量间存在负相关。

低钾与高血压发生的作用机制可能与以下几点有关：1.对血管平滑肌细胞膜钠泵产生影响，低钾会抑制钠泵，因此细胞内Na＋增加，引起血管平滑肌细胞水肿，使管腔狭窄阻力增加，同时肾排Na＋减少，血容量扩张，引起高血压；2.低钾对钠排泄的影响，低钾促进肾小管对Na＋的重吸收，抑制Na＋排出，导致钠潴留，血容量扩张；3.钾可减少交感性应激或去甲肾上腺素的反应，低钾引起交感－儿茶酚胺活性增高，使小动脉收缩，外周阻力增加，回心血量增加，心肌收缩力加强，心输出量增加，从而引起血压升高；4.钾抑制血浆肾素活性，减少血管紧张素Ⅱ受体数目，并降低受体与配基的亲和力，从而起到降压作用。

高血压患者合并高血钾症多见于肾功能异常的患者，使用ACEI/ARB、螺内酯／氨苯蝶啶等降压药物增加高血钾症的发生。高血压患者合并低／高钾血症均增加死亡风险。常见类型如下：

1.原发性高血压的低钾血症

主要由高钠饮食和药物因素所致。高血压患者常用利尿剂，尤其是如双氢克尿噻、速尿、吲达帕胺等促钾排泄的利尿剂在高血压患者中应用广泛，同时也易出现低钾血症；复方降压片、复方罗布麻片、北京降压0号或珍菊降压片等中药复方制剂中均含有利尿剂成分，在降低血压同时，也可能导致低钾血症。

2.继发性高血压中的低钾血症

1）原发性醛固酮增多症（简称原醛症）是一种以高血压、低血钾、低血浆肾素及高血浆醛固酮水平为主要特征，其发病年龄高峰为30～50岁，女性多于男性；此前认为在高血压人群中的患病率较低，但近年来国外学者提出其患病率在所有高血压人群中为5％～13％，而顽固性高血压人群中高达20％。

2）继发性醛固酮增多：常由于肾动脉狭窄、肾实质损害性疾病引起肾缺血（如慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎或多囊肾等）造成高肾素、高血管紧张素Ⅱ，从而继发高醛固酮水平。此类患者的低血钾表现往往不如原发性醛固酮增多症患者明显，治疗时以治疗原发病、纠正肾缺血为主，ACEI或CCB的降压效果较好，但须注意，双肾动脉狭窄时ACEI类药物须慎用。

3）皮质醇增多症，又称库欣综合征，临床上表现为高血压、低血钾及向心性肥胖等。对这类疾病的处理首先是祛除原发病，如垂体腺瘤切除或放疗，肾上腺腺瘤摘除等，其次补充钾离子，纠正酸中毒等。

4）弥漫性甲状腺肿瘤伴甲亢（Grave′s病）。约3.0％～6.8％的Grave′s病出现低血钾症而发生周期性麻痹，易发于男性青壮年。发作期可表现为血钾低、尿钾排出不高，发作间期则血钾正常，往往因高糖饮食或注射胰岛素使细胞外钾转移至细胞内而诱发。治疗原则：甲亢原发病以治疗为主，避免寒冷、饱餐、精神刺激等诱因；应用非选择性β受体阻滞剂，不仅有助于改善甲亢的心血管症状和协助降低血压，同时可预防、缓解周期性麻痹的症状。

5）Liddle氏综合征（遗传性假性醛固酮增多症）：幼年发病，具有家族倾向性，呈染色体显性遗传性。此种患者因血容量增多，抑制肾小球旁器合成及释放肾素，表现为低肾素、低血管紧张素、低醛固酮水平。治疗原则：限钠摄入及采用直接抑制肾小管钠离子通道的氨苯蝶啶有效，或者与噻嗪类利尿剂联用，纠正钠负荷过重，但有可能会加重低血钾。

3.高血压合并糖尿病的低钾血症

1）糖尿病酮症酸中毒（DKA）：高血压合并糖尿病患者，在各种病因下出现DKA时极易发生低钾血症。原因为①发生DKA时，由于糖原和蛋白质分解引起细胞内钾释出，同时肾小球滤液中葡萄糖溶液增高，产生渗透性利尿，使钾排除增多。②酸中毒时，钾离子由细胞内转移至细胞外，经肾小管与H＋竞争排除。③纠正DKA时给予胰岛素、碱性溶液也会使细胞外钾进入细胞内，出现血清钾降低。

2）非DKA的病理机制如下：①高血糖：渗透性利尿，使细胞外钾进入细胞内，刺激肾素－血管紧张素－醛固酮系统，促进排钾保钠。②镁缺乏：高血压合并糖尿病患者往往缺镁，镁缺乏可使细胞摄氧能力下降，钠－钾ATP酶活性下降，细胞外钾不能充分转入细胞内，滞留在细胞外，极易丢失。③胰岛素抵抗／高胰岛素血症，两者均可使细胞外钾大量向细胞内转换，产生血清钾降低；④胰岛素的应用：可使钾离子向细胞内转运，导致低钾血症。

1.高钾血症目前在临床治疗中有局限性

高血钾症患病率的逐渐增加与RAAS抑制剂的使用相关，特别是难治性高血压与CKD、心衰、糖尿病并存日益普遍，血钾水平≥4.5mEq/L与死亡率和心律失常相关。然而遗憾的是，目前有效的治疗手段却十分受限。对于基线使用抗高血压药物的患者，增加其K＋＞5mEq/L的风险，ACEI、ARB、β受体阻滞剂分别增加54％、7％和13％，而袢利尿剂或噻嗪类利尿剂会降低风险（见图1）。RAAS抑制剂在临床上对高血压患者有益，减少卒中、CHD及心衰风险，降低死亡率方面也卓有成效，但所有的RAAS抑制剂均会提高血清K＋水平，因此高血钾症也常引起RAAS抑制剂的治疗中断。

▲图1.基线使用抗高血压药物的患者，K＋＞5mEq/L增加的风险

2.高血钾症治疗新方法

目前已有的治疗方法皆各自存在局限性，姑息剂作用时间短，且不适用于门诊患者，而利尿剂对于患有严重的CKD患者应用较有限。HARMONIZE研究（图2）是一项随机双盲安慰剂对照试验显示，ZS-9的安全性与安慰剂相当，对服用RAAS抑制剂的心衰亚组患者的分析显示，该药可降低血清钾并维持血钾水平，不会导致低钾血症。新的剂型可能改变优化RAAS抑制剂的治疗剂量的模式，表现在以下几方面：1.拓宽RAAS抑制剂的治疗范围，尤其是那些有RAAS抑制剂应用指征，但因高钾血症不耐受的患者；2.成就RAAS抑制剂维持治疗的最佳剂量；3.扩大RAAS抑制剂患者目前不考虑应用的患者的应用范围（eGFR＜30ml/1.73m2，K＋＞5.5mEq/L）

▲图2.HARMONIZE试验

低钾血症和高血钾症都会影响血压管理，增加患者死亡，因此难治性高血压优化治疗中，血钾管理十分重要。低钾血症是难治性高血压中继发性高血压鉴别诊断的重要线索。而在难治性高血压诊治中，高钾血症判断与处理是基本技能，高钾血症新的治疗方法为难治性高血压治疗带来新的曙光。

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