发作性睡病

一、概述

发作性睡病（narcolepsy），又称发作性嗜睡症，是一种较为罕见的睡眠障碍。临床表现上，发作性睡病以经典的四联征为特点，即日间过度睡眠伴有不可抗拒的睡意、猝倒(突发性肌张力丧失)、入睡性幻觉和睡瘫症。患者很少会有四联征的同时存在，通常表现为其中的一种或几种。因其不典型的表现易与睡眠呼吸暂停综合症、癫痫、精神分裂症等混淆，加之一些医生对此病认识不足，临床诊断率低。研究表明，该病与下丘脑分泌素和人类白细胞抗原(HLA)表型共同相关。目前诊断主要依靠临床表现和睡眠实验。目前，该病尚无有效治疗手段，现有的治疗手段主要包括药物治疗，生活方式的治疗和中医中药治疗。此外该病在临床工作中认识不足，容易导致误诊误治；因此早期发现、早期治疗亦十分必要。

二、简史

年Gélineáu首先用“发作性睡病（narcopsy）”一词来完整描述了一个白天过度睡眠（excessivedaytimesleepiness，EDS）、发作性睡眠和情绪诱发的发作性肌肉无力的患者。年Loewenfeld也注意到了发作性睡眠和情绪激动时候躯体肌肉的麻痹无力，年Henneberg将此命名为“爆发性抑制”，年Adie将此称为“猝倒”。年Ki-nnierwilson首次使用了“睡眠瘫痪”这一词来描述入睡或者将醒时后的发作性随意运动不能。年Lhermitten和Tournay首次注意到了发作性睡病患者入睡前的生动而令人恐惧的幻觉。最后这四组症状组成了临床四联征--发作性睡眠、猝倒睡眠瘫痪和入睡前幻觉。

三、发病原因

发病机制尚未清楚，可能与脑干网状结构上行激活系统功能降低或桥脑尾侧网状核功能亢进有关。

病因目前未明，但可发现此病跟基因、环境因素及某些中枢神经疾病有关。对可能诱发发作性睡病的环境因素现在知之甚少，文献报道有包括头部外伤、睡眠习惯改变、精神刺激及病毒感染等。而发作性睡病与遗传基因的关系是近年来的研究热点，大约8%-10%的发作性睡病患者具有家族史，患者直系亲属患病的几率为对照组的10-40倍；25%-31%的单卵双生子共患发作性睡病，提示遗传因素在其起病中有重要作用。HLA等位基因DQB1*在发作性睡病患者中有很高的阳性率，达88%-%。

近年来，食欲素（orexin）与发作性睡病的关系令人瞩目，orexin是下丘脑神经元细胞产生的神经肽，在协调睡眠-觉醒周期方面有重要作用，已知有orexin-A和orexin-B两种，以orexin-B与本病的关系密切。有实验表明，orexin基因缺失小鼠出现发作性睡病样睡眠障碍。Nishino等证实，发作性睡病患者脑脊液orexin含量显著偏低，为脑内orexin缺乏发生发作性睡病因果关系提供了证据。在发作性睡病患者死后脑组织内，发现产生orexin的神经元效量明显减少，提示产生orexin的神经元数量的减少与发作性睡病密切相关。

发作性睡病的嗜睡是因orexin神经元传人中脑背侧缝际核和蓝斑的激活信号减少．使脑桥被盖背外侧部和脚核区（LDT/PPT）内促觉醒神经元活动减弱，促发异常快速眼动睡眠的神经元抑制减轻，使异常快速眼动期提早或在不适当的状况下出现。另一方面，由于orexin神经元传至单胺能神经元的激活信号减少，使后者对下丘脑腹外侧视前区（VLPO）神经元的抑制减轻，在不该出现的情况下出现非快速眼动睡眠，伴觉醒度降低。

Peyron等发现，产生黑色素聚集素（MCH）的神经元分布于下丘脑外侧部中，与产生orexin的神经元紧密混合在一起，两者之间无重叠。结合发作性睡病与特定的人类白细胞抗原等位基因强烈关联性，Siebold等推测发作性睡病的发生与下丘脑orexin神经元受到与DQBI*限制性T细胞介导的免疫攻击有关。

综上所述，发作性睡病是一种具有遗传易感性、受到环境因素影响或触发的疾病。发病机制与睡眠结构的功能改变和神经递质功能异常有关。还与DQBI*限制性T细胞介导的自身免疫反应对下丘脑产生orexin的神经元的破坏有关。继发性或症状仁发作性睡病多见于脑外伤后、脑干的其他肿瘤、下丘脑的肉芽肿等。

四、临床表现

1、白天睡眠过多有两方面表现，一方面是背景思睡；另一方面是白天反复发作的、强烈的、不可抗拒的、时机不当的睡眠，当进食、工作、社交、驾车或操作危险机器时，不自主地睡着。这种“睡眠发作”类似睡眠剥夺或其他严重睡眠障碍引起的嗜睡，并不是突然入睡。短期小睡(10-15分钟)后精力恢复，不久又想睡，一天发几次，环境单调更易发生。

2、猝倒症当有强烈情感反应时，易引起猝倒症，其中正性情感(如大笑、情感高涨或性唤醒)比负性情感(如愤怒)更易引起。警觉性刺激、应激、疲劳和思睡也可触发猝倒症，而害怕、厌食或药物引起的不适则减轻猝倒症。猝倒症表现为部分或广泛的、差不多总是双侧的骨骼肌肌张力丧失。重致全身瘫痪，因突然虚脱而跌倒，但意识清晰，定向清楚，只是不能动弹;中致强烈情感体验时感到虚弱;轻致几个肌群肌张力丧失，表现双睑下垂、头下垂、说话含糊、下颌无力、手上东西脱落、膝盖稍弯一下。猝倒症持续几秒--几分钟，一天发向次。这可能是正常REM睡眠的肌张力丧失成分侵入觉醒的结果。当猝倒症发作时，面部或肢体可有不规则的抽搐，易误诊为癫痫发作。3、入睡前/醒前幻觉入睡前幻觉是觉醒到睡眠的移行期发生的幻觉，醒前幻觉是睡眠到觉醒的移行期发生的幻觉。幻觉形式多样，如幻视、幻听、幻触或多种幻觉并存，常为一过性，偶尔持续几分钟;幻觉内容古怪，常为威胁性或害怕性。幻觉既有做梦成分，又有意识成分，是REM睡眠的做梦成分侵入觉醒的结果，病人自感真实，以致有时误诊为精神分裂症，但抗精神病药治疗无效。4、睡眠瘫痪从睡眠到觉醒或从觉醒到睡眠的移行期不能动弹，称为睡眠瘫痪。睡眠瘫痪是REM睡眠肌张力缺乏成分侵入觉醒的结果。睡眠剥夺和仰卧位能恶化睡眠瘫痪，发作时可以十分警醒，特别是当同时发生入睡前/醒前幻觉时，病人常报告有极度恐惧和窒息感。其实REM睡眠时膈肌活动正常，能保证正常呼吸，窒息感只是病的主观感受。持续几秒--几分钟，可能自发消失，或通过同床伙伴的触碰所消失。症状频度。发作性睡病好发年轻人，多以白天睡眠过多为首发症状，在60岁以上病人，多以猝倒症为首发症状。症状出现率白天睡眠过多最高(%)，猝倒症次之(70%)，睡眠瘫痪又次之(30%--50%)，入睡前/醒前幻觉最低(20%-40%)，4组症状兼备的仅为11%-14%。5、夜间分段睡眠是指夜间觉醒次数多，觉醒时间长，将睡眠分为数段，称为夜间分段睡眠。发作性睡病病人在白天觉醒时易睡，夜间睡眠时易醒，即睡眠在不适当时机侵入觉醒，觉醒在不适当时机侵入睡眠，而一天的总睡眠时间并不增加。6、自动性行为自动性行为是在睡眠期间心不在焉地执行任务，是“缺乏思想”的说话或行为，常无意识，事后不能回忆。

五、诊断标准

1、有嗜睡主诉或突发肌无力；2、几乎每日反复发生白天小睡或进入睡眠，至少3个月；3、情绪诱发的突然双侧姿势性肌张力丧失(cataplexy)；4、伴随特征：睡眠麻痹、睡前幻觉、自动行为、夜间频繁觉醒；5、多导睡眠图（PSG）显示下面1个或多个特征：睡眠潜伏期10min；REM睡眠潜伏期20min；多次睡眠潜伏期试验（MSLT）平均潜伏期5min；出现≥2次的睡眠始发的REM睡眠；6、HLA分型显示DQBI*或DR2阳性；7、临床症状不能用其它躯体、精神疾病解释；8、可能存在其它睡眠障碍，如PLMD或中枢性睡眠呼吸暂停，但不是症状的主要原因。上述8项中符合第2、3项或符合1、4、5、7项，均可诊断。

六、鉴别诊断

1、阻塞性睡眠窒息许多阻塞性睡眠窒息病人因有睡眠过多易误诊为发作性睡病，兴奋剂治疗又能减轻症状，但未治疗阻塞性睡眠窒息的医学后果如心律失常和高血压，甚至能恶化这些结果。可通过多导仪评价所识别。2、帕金森氏病20%-50%的帕金森氏病病人表现白天睡眠过多，病因不清，与夜间分段睡眠或睡眠有关运动障碍有关。DA激动剂恶化白天睡眠过多，撤除DA激动剂可部分缓解白天睡眠过多，但恶化帕金森氏病。3、处方药物如镇静药、镇静性抗抑郁药和抗抽搐药可增加睡眠。主诉白天睡眠过多的个体也应筛选物质滥用，当使用镇静性物质或撤除兴奋性物质时，也可引起白天睡眠过多。

4、疲劳许多内科和精神障碍可引起疲劳，疲劳是感到倦怠或思睡，而不是倾向睡着，疲劳者多次睡眠潜伏期试验相对正常，而白天睡眠过多者多次睡眠潜伏期缩短。5、精神分裂症精神分裂症与发作性睡病均以15-25岁发病为多，都有幻觉，但两病的幻觉类型分布不一样，幻听率精神分裂症病人为81%，发作性睡病为45%;幻视率发作性睡病病人为83%，精神分裂症病人为29%;运动性幻觉率发作性睡病病人为71%，精神分裂症病人为5%，且发作性睡病的幻觉多与睡眠有关，依赖于姿位，而精神分裂症则不是如此。6、抑郁和焦虑大型流行学研究发现，睡眠瘫痪个体的双相抑郁和焦虑障碍率显著升高，一些小型研究发现，创伤后应激障碍比非创伤后应激障碍的睡眠瘫痪率高，故如发现这些精神疾病，应作相应治疗。如睡眠瘫痪为唯一症状，常用再保证处理；如睡眠瘫痪频繁出现，用选择性5－羟色胺回收抑制剂抑制REM睡眠可能有效。

七、治疗

非药物治疗(如行为调整等)常常是发作性睡病有效的辅助治疗方法。规则的小憩通常能缓解睡眠一到两个小时,但应该注意负面的社会和职业后果。经常锻炼减肥、保持规律的睡眠习惯和具备良好的社会家庭环境等都是有帮助的。

发作性睡病药物治疗主要包括：使用中枢神经兴奋药物来提升替觉性(如莫达非尼、哌甲酯等)；使用三环类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSIR)等抗抑郁药物来控制碎倒发作(如氯丙咪嗪和氟西汀等)。

对于白天过度睡眠(EDS)的治疗，经常使用的有苯丙胺类中枢神经兴奋药物或非苯丙胺类兴奋药物(莫达非尼)。既往首选药物是哌甲酯，因为它作用迅速，通常是10-20mg，每日3次，空腹使用；也可以选择苯丙胺5-10mg，每天3-5次。目前首选的一线药物是莫达非尼。因为它是一种长程的作用药物，具有大样本随机双盲临床研究证实有效的药物。推荐的口服剂量为-mg/d。主要不良反应有口干、头痛、焦虑、失眠等，超过67%的患者可耐受。目前已被FDA(美国食品药品管理局)批准用于儿童。

对于猝倒的治疗三环类抗抑郁药丙米嗪、去甲丙米嗪和氯丙米嗪等均是最早使用的药物。它们通过抑制单胺的再摄取而抑制异常快速眼动睡眠的发生，但是有抗胆碱能、体位性低血压等不良反应。新型抗抑郁药物5-羟色胺再摄取抑制药(SSIRs)如氟西汀(20-60mg/d)西酞普兰(20-40mg/d)均可用于治疗发作性睡病，但抗猝倒所需的剂量多高于抗抑郁的剂量。由于其选择性较强，除影响性功能外，其他不良反应较少。去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如维洛沙嗪(mg/d)、瑞波西汀（2-10mg/d）对碎倒治疗也有效且不良反应小，其有效治疗剂量往往小于抗抑郁治疗。去甲肾上腺素和5-羟色胺双重再摄取抑制剂(SNIR)文拉法辛(75-mg/d)对碎倒治疗有效，呕吐是其主要不良反应。目前SNRI已经逐渐成为抗猝倒治疗理想的一线用药。γ羟基丁酸类(GHBA)为一传统麻醉药物，通过兴奋γ氨基丁酸B(GA

BAB)受体发挥中枢神经系统抑制作用，同时可显著升高慢波睡眠及快速眼动睡眠的比例，对白天过度睡眠猝倒、失眠和部分人睡前幻觉等均有较显著的治疗作用，并为近年来一系列大规模多中心临床试验所证实，成为唯一对白天过度嗜睡和发作性猝倒均有较强疗效的药物，早在年就被FDA批准其用于治疗发作性睡病。由于近来研究发现食欲素在该病发病过程中发挥重要作用。基于食欲素相关的探索性治疗(如食欲素基因治疗或细胞移植、食欲素替代治疗等)已成为今后重点研究的新方向。。