原发性免疫缺陷病的早期识别线索续

(征求意见稿)

中华医学会儿科学分会免疫学组

中华儿科杂志年12月第53卷第12期

通信作者：赵晓东，重庆医院肾脏免疫科

大部分PID可由以下7类临床表现或临床表现的组合高度提示，成为早期识别PID的重要线索。

一、反复呼吸道感染

1．T／B细胞联合缺陷：所有严重联合免疫缺陷病(SCID)及其相应基因减效突变所致的变异型疾病、胸腺缺陷(OMIM)，PIK3CD基因突变所致活化P13Kδ综合征(OMIM)，Wiskott-Aldrich综合征(OMIM)，DOCK8缺陷高IgE综合征(OMIM)等。

2．抗体缺陷为主的PID：(1)血清全部免疫球蛋白(Igs)严重降低，伴B细胞数显著降低或缺如，包括Btk基因突变的x连锁无丙种球蛋白血症

(OMIM)，μ链缺陷(OMIM)，λ5缺陷(OMIM)等。(2)血清至少2种Ig严重减低，伴B细胞数正常或降低，包括普通变异型免疫缺陷病(突变基因不确定)，ICOS缺陷(OMIM)，CDl9缺陷(OMIM)，TACI缺陷(OMIM)，BAFF-R缺陷(OMIM)。

(3)血清IgG和IgA明显降低，伴IgM正常／降低、B细胞数正常，包括高IgM血症：CD40L基因突变的x连锁高IgM血症(OMIM)，CD40基因突变的常染色体隐性遗传高IgM血症(OMIM)，AID缺陷(OMIM)，UNG缺陷(OMIM)等。

3．先天性吞噬细胞数量或功能缺乏：ELANE基因突变的严重先天性中性粒细胞减少症1(OMIM)，P14缺陷(OMIM)等。

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二、早期婴儿感染伴生长障碍婴儿期出现顽固性腹泻

(有或无明确的病原体)，特殊严重感染和机会感染，因母体T细胞植入或未经放射处理的输血所致的移植物抗宿主反应，严重湿疹。主要为病毒感染(巨细胞病毒、EB病毒、水痘．带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、人类疱疹病毒8、人乳头瘤病毒、传染性软疣病毒、呼吸道合胞病毒)，真菌(特别是念珠菌、曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌)，原虫(肺囊虫、隐孢子虫、弓形虫、小孢子虫等)，胞内菌如分枝杆菌、沙门菌等感染。应怀疑以下PID。

1．T／B细胞联合缺陷：(1)T-B+SCID：γc基因突变所致x连锁严重联合免疫缺陷病](OMIM)，JAK3缺陷(OMIM)，IL7-Ra缺陷(OMIM)等。(2)T-B-SCID：RAGl／2缺陷(OMIM657)，腺苷脱氨酶缺陷(OMIM)，网状发育不良(OMIM)等。(3)Omenn综合征(OMIM)，DNA连接酶Ⅳ缺陷(OMIM)，嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷(PNP，OMIM)，CD8缺陷(OMIM)，ZAPT0缺陷(OMIM)，STAT5b缺陷(OMIM)等。

2．其他明确的免疫缺陷综合征：胸腺缺陷，软骨毛发发育不良(Schimke，OMIM)，Comel-Netherton综合征(OMIM)。

3．先天性吞噬细胞数量或功能缺乏：γ干扰素受体1缺陷(OMIM)。

4．免疫失调性疾病：x连锁免疫失调多内分泌腺肠病(OMIM)。

5．固有免疫缺陷：NEMO缺陷(OMIM)。

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三、皮肤、黏膜、内脏反复化脓性感染浅表感染(皮肤、口腔黏膜)；内脏脓肿(肺、肝、脾、淋巴结)和肉芽肿性炎症。伤口愈合不良，阿弗

他口腔炎，肉芽肿结肠炎(直肠为重)，脐带延迟脱落。主要为金黄色葡萄球菌，有时为肺炎杆菌、大肠杆菌、沙雷菌、肠杆菌、假单胞菌、沙门菌、紫色素菌、白克菌属侵袭性真菌(播散性念珠菌、曲霉菌、诺卡

菌)感染。应怀疑以下PID。

1．其他明确的免疫缺陷综合征：常染色体显性遗传高IgE综合征(AD-HIES，Job综合征，OMIM)。

2．先天性吞噬细胞数量或功能缺乏：严重先天性中性粒细胞减少1，GFll缺陷(OMIM)，Kostmann病(OMIM)，中性粒细胞减少伴心

脏及泌尿生殖道畸形(G6PC3缺陷，OMIM)，糖原累积症1b(OMIM)，周期性中性粒细胞减少(OMIM)，X连锁中性粒细胞减少／骨髓再生不良(OMIM)，P14缺陷，白细胞黏附分子缺陷症(LAD)1(OMIM)，LAD2(OMIM)，LAD3(OMIM)，

Shwachman-Diamond综合征(OMIM)，慢性肉芽肿病CYBB(OMIM)，CYBA(OMIM)，NCFl／2(OMIM／)等。

3．固有免疫缺陷：NEMO缺陷，WHIM综合征(OMIM)等。

4．补体缺陷：C3缺陷(OMIM)，因子I缺陷(OMIM)等。

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四、少见和极严重的感染

可于生命早期发生不常见或异常严重感染，不明原因的周期性发热，表现多样性，不典型性和抗药性；机会感染。主要为胞内细菌感染，如沙门菌；病毒(巨细胞病毒、EB病毒、水痘一带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒)，真菌(念珠菌、曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌)，原虫(肺囊虫、弓形虫、微孢子虫和隐孢子虫)等。应怀疑以下PID。

1．T／B细胞联合免疫缺陷病：(1)T-B+SCID：γc基因突变所致x连锁严重联合免疫缺陷病(OMIM)，JAK3缺陷(0MIM)，IL7Ra

缺陷(OMIM)，CD45缺陷(OMIM)，CD3d缺陷(OMIM)，CD3e缺陷(OMIM)，CD3z缺陷(OMIM)，Coronin-1A缺陷(OMIM)等。(2)T-B-SCID：RAGl／2缺陷，DCLRElC缺陷(Artemis，OMIM)，DNAPKcs缺陷(OMIM)，腺苷脱氨酶缺陷，网状发育不良。(3)Omenn综合征，DNA连接酶Ⅳ缺陷，CD40配体缺陷，CD40缺陷，PNP，CD39(OMIM)，CD8缺陷，ZAP70缺陷，MHCI缺陷(OMIM)，MHC1I缺陷(OMM)，CD25缺陷(OMIM)，STAT5b缺陷(OMIM)，ITK缺陷(OMIM)，DOCK8缺陷()。

2．其他明确的免疫缺陷综合征：Wiskott-Aldrich综合征，免疫缺陷伴端粒体不稳定及面部畸形(OMIM)，胸腺缺陷；免疫一骨发育不良(软骨发育不良，Schimke，OMIM)，Comel—Netherton综合征(OMIM)，肝静脉闭塞伴免疫缺陷(OMIM)，X连锁先天性角化不良(Hoyeraal-Hreidarsson综合征，OMIM)。

3．免疫失调性疾病：家族性噬血细胞综合征(OMIM)，X连锁淋巴增生综合征(XLP)1／2(OMIM／)。

4．固有免疫缺陷：NEMO缺陷，WHIM综合征。

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五、反复感染同一病原体

患儿反复感染同一病原体，如荚膜菌、胞内菌(沙门菌、分枝杆菌、奈瑟菌)、酵母菌、真菌(念珠菌)、疱疹病毒等，一般无其他病原体反复感染。应怀疑以下PID。

1．T／B细胞联合缺陷：DOCK8缺陷。

2．其他明确的免疫缺陷综合征：AD-HIES；常染色体隐性遗传高IgE综合征(OMIM，)；慢性皮肤黏膜念珠菌病(OMIM，

，，)；IKBA缺陷(OMIM)。

3．先天性吞噬细胞数量／功能缺乏：IL-12／IL-23受体缺陷悼(OMIM)，IL-12p40缺陷(OMIM)，γ干扰素受体1／2缺陷(OMIM／)，反复卡介苗病／分枝杆菌感染。

4．固有免疫缺陷：疣状表皮发育不良(EVERl／2缺陷，OMIM)；单纯疱疹脑炎(OMIM，，，)；锥虫病(OMIM

)；IRAK4缺陷(OMIM)；NEMO缺陷；WHIM综合征。

5．补体缺陷：反复奈瑟菌感染，C2缺陷(OMIM)，C3缺陷(OMIM)，C5缺陷(OMIM)，C6缺陷(OMIM)，C7缺陷(OMIM

)，c8缺陷(OMIM)，c9缺陷(OMIM)，备解素缺陷(OMIM)。

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六、自身免疫或慢性炎症

淋巴组织增生病例多数无反复感染，如并发感染，则感染不典型，应考虑免疫缺陷。自身免疫病，急性期反应物，淋巴组织增生，不典型溶血尿毒综合征和不明原因溶血等临床表现的不同联合。自身炎症性疾病一般并不伴有严重感染问题。应怀疑以下PID。

1．T／B细胞联合免疫缺陷病：Omenn综合征，CD25缺陷，STAT5b缺陷，ITK缺陷。

2．抗体缺陷为主：普通变异型免疫缺陷病。

3．其他明确的免疫缺陷综合征：Wiskott-Aldrich综合征，Nijmegen断裂综合征(OMIM)，PMS2缺陷(OMIM)。

4．免疫失调性疾病：免疫缺陷伴色素减退Chediak-Higashi综合征(OMIM)，Griscelli综合征2型(OMIM)，Hermansky—Pudlak综合征2型(OMIM)；家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(FHL)综合征，穿孔素缺陷(OMIM)，UNCl3D缺陷(OMIM)，Syntaxinl1缺陷(OMIM)，STXBP2缺陷(OMIM)；XLPl(SH2D1A)，XLP2(XIAP)，ITK缺陷，自身免疫综合征，自身免疫淋巴增生综合征：CD95缺陷(OMIM)，CD95L缺陷(OMIM)，

Caspase8(OMIM)，Caspase10(OMIM)，APECED(OMIM)；X连锁免疫失调多内分泌腺肠病。

5．先天性吞噬细胞数量或功能缺乏：X连锁中性粒细胞减少或骨髓再生不良。

6．自身炎症性疾病：TRAPS(OMIM)，高IgD综合征(OMIM)，Muckle-Wells综合征(OMIM)，家族性冷性自身炎症综合征

(OMIM)，新生儿发病多系统炎症性疾病／慢性婴儿神经皮肤和关节综合征(OMIM)，化脓性无菌性关节炎坏疽性脓皮病痤疮(PAPA)综合征(OMIM)，Blau综合征(OMIM)，慢性复发性多灶性骨髓炎和先天性红细胞生成障碍性贫血(Majeed综合征，OMIM)，IL-1受体拮抗剂缺陷(DIRA，OMIM)。

7．补体缺陷：补体成分Clq(OMIM)，C1r(OMIM)，C1S(OMIM)，C4(0MIM，)，C2，C3，C5，C6，C7，C8，C9

缺陷。

.七、不同临床表现的联合(相对应的综合征)

多种原发性非免疫综合征显示有免疫缺陷，不同综合征伴有特殊的免疫缺陷Ⅲ，合并感染问题。应怀疑以下PID。

1．T／B细胞联合免疫缺陷病：Omenn综合征，DNA连接酶Ⅳ缺陷，PNP。

2．其他明确的免疫缺陷综合征：共济失调毛细血管扩张(OMIM)，共济失调毛细血管扩张样疾病(OMIM)，Nijmegen断裂综合征，

Bloom综合征(OMIM)，免疫缺陷伴端粒不稳定和面部畸形，免疫．骨发育不良(Schimke症、Cornel．Netherton综合征)，X连锁先天性角质发育不良(Hoyeraal-Hreidarsson综合征)。

3．免疫失调性疾病：免疫缺陷伴色素减退Chediak．Higashi综合征，Griscelli综合征2型，Hermanski—Pudlak综合征2型。

4．先天性吞噬细胞数量或功能缺乏：P14缺陷，LAD2，Shwachman-Diamond综合征，β-肌动蛋白缺陷(OMIM)。

5．固有免疫缺陷：NEMO缺陷。

6．自身炎症性疾病：新生儿发病多系统炎症性疾病／慢性婴儿神经皮肤和关节综合征，Blau综合征及Majeed综合征。

综上所述，对于婴幼儿早期出现反复感染，尤其是发生机会菌感染、生长发育迟缓、有家族史的患儿，应高度怀疑PID的可能性，及时进行免疫学筛查和基因分析，以使患儿早期获诊，为其及时行干细胞移植或免疫替代治疗赢得时间，也为家族中异常基因携带者行产前检查、诊断PID胎儿提供可能性，从而减少PID患儿出生，提高我国人口素质。

本期编辑整理焦伟伟秦强