医脉通导读
原发性干燥综合征(pSS)除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现的多系统损害。Christiansson首次提出了pSS与肝脏疾病的关联性。本文拟总结pSS患者导致肝损害的临床和实验室等特点。
1.资料与方法
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1.1资料经本院病案室管理系统检索年1月至年6月诊断为pSS的住院病例共例，均符合年干燥综合征国际分类诊断标准。其中男12例，女例，男女比例1：13.7，年龄21～78岁，平均48.6岁。经筛查除外了既往有病毒性肝炎、药物性肝炎、胆道梗阻、长期饮酒及合并其他结缔组织病的患者，考虑由pSS导致肝损害的患者共28例(15.9%)，均为女性，年龄21～71岁，平均52.8岁。
1.2诊断标准肝损害：①丙氨酸氨基转移酶(ALT)＞50U/L；②天门冬氨酸氨基转移酶(AST)＞40U/L；③总胆红素(TBIL)＞30μmol/L，直接胆红素(DBIL)＞8.6μmol/L；④碱性磷酸酶(ALP)＞U/L；⑤γ-谷氨酰转肽酶(GT)＞54U/L以上5项中至少2项异常，并除外药物、感染、溶血、肌炎或肝胆肿瘤等因素。原发性胆汁性肝硬化(PBC)的诊断参照年美国肝病学会(AASLD)PBC诊断指导建议。自身免疫性肝炎(AIH)的诊断参照年美国肝脏病研究协会推荐的最新的AIH诊疗指南。
1.3观察项目性别、年龄、临床症状、实验室检查包括肝功能指标、抗核抗体(ANA)、抗干燥综合征(SS)A抗体、抗SSB抗体、免疫球蛋白、抗线粒体抗体M2亚型等及病理改变。
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2.结果
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2.1临床表现28例患者中首发症状为口干21例，腹胀3例，乏力、皮疹、关节痛、猖獗性龋齿各1例。病程2个月至8年。其中合并PBC7例(5%)，AIH4例(14.3%)，PBC-AIH重叠综合征1例(3.6%)。发展为肝硬化患者8例(28.6%)，且出现肝硬化失代偿期表现，其中4例PBC，合并AIH、PBC-AIH重叠综合征各1例。
2.2肝脏穿刺活组织检查4例接受肝组织活检，2例合并AIH，病理均为中度界面炎，间质内大量淋巴细胞、浆细胞浸润。1例pSS肝损害病理可见部分肝细胞水样变性，偶见脂肪变性，局部肝细胞内胆汁淤积，轻度点灶状坏死，汇管区扩张及纤维化，轻度界面炎，间质内中度淋巴细胞及少许泡沫细胞浸润，未见胆管破坏，符合轻度慢性肝炎改变。1例合并PBC-AIH重叠综合征病理为肝细胞水样变性及气球样变性，中度点灶状坏死及多处桥接坏死，界板处肝细胞形成菊形团样结构，汇管区扩张、纤维化及假小叶形成，重度界面炎，大量小胆管增生，局部可见肉芽肿形成，胆管破坏后增生不明显，间质内大量淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞及少许嗜酸性粒细胞浸润，考虑为原发性胆汁性肝硬化Ⅲ期，PBC-AIH重叠综合征。
2.3治疗及转归确诊后有16例接受糖皮质激素及免疫抑制剂联合治疗，其中14例临床表现及肝功能检查等方面均有不同程度的好转，2例因其他系统疾病导致死亡。
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3.讨论
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pSS是一种全身性系统性自身免疫病，该病在各器官的共同病理改变为进行性淋巴细胞和浆细胞浸润，常形成淋巴滤泡样结构，引起外分泌功能受损及各种不同的临床表现。pSS引起肝损害的发病机制仍不清楚，目前普遍认为是由于淋巴细胞及浆细胞对肝汇管区的浸润，引起体液免疫和细胞免疫异常释放各种炎症介质，造成组织炎症和破坏。文献报道pSS导致肝脏损害的发生率为5%～35%，与本文相符。Moutsopoulo认为pSS患者的肝损害是胆管上皮的损伤，并提出“自身免疫性上皮炎”的概念。马骥良等通过放射性核素肝胆动态显像方法观察二乙基乙酰苯胺亚氨二醋酸(EHIDA)摄取及排泄，结果表明pSS患者肝细胞及肝内小胆管排泄均有功能异常，与本研究结果相符。
张卓莉等研究表示，pSS肝损害患者的特异性血清学改变为ANA抗体、抗SSA、抗SSB、类风湿因子(RF)的出现和明显的高球蛋白血症，常见的病理改变为慢性活动性肝炎，女性多见及对激素有较好治疗反应，这些特点与Ⅰ型AIH完全符合。二者的不同点为AIH病理为界面炎，而pSS肝损害病理主要累及胆管上皮。文献表明pSS肝损害病理与Ⅰ期PBC相似，对于pSS与PBC是合并发生，还是Ⅰ期PBC即为pSS肝损害的一种表现存在不同意见。本研究结果表明该抗体对PBC的诊断特异性强。另可见NS-CH组中的2例患者抗线粒体抗体M2亚型阳性，但诊断PBC的依据不足。Csepregi等曾对例pSS患者进行5年的追踪，发现线粒体抗体阳性的患者在5年后多发展成为自身免疫性肝病。
文献对pSS肝损害患者行肝组织学检查，表明pSS肝损害患者合并AIH的发生率为6%～29%。相关文献指出日本和西方国家AIH的发生率存在差异。考虑由于种族的不同，导致了不同的AIH发生率。上述文献中指出PBC依据血清AMA抗体阳性在pSS的检出率分别为6.6%(20/)、10.7%(6/56)，而对同样的样本行肝组织活检后检出率明显增加，分别为53%、57%。本研究提示pSS肝损害患者中合并AIH和PBC的发生率较高，为进一步明确诊断必要时需行肝组织活检。
何菁等通过小样本研究发现pSS患者出现肝损害，可能与患者年龄、病程，血清中是否有较高水平的γ球蛋白、抗线粒体抗体M2和SSA抗体阳性有关，这些指标对早期发现肝脏损害有一定指导意义。研究表明抗SSA和(或)抗SSB，不仅见于pSS、PBC、AIH等自身免疫性疾病中，还可见于病毒性肝炎、药物性肝损害等非自身免疫性疾病。
综上，pSS肝损害患者中合并PBC、AIH的发生率较高，并且它们之间具有高度相关性，这种相关性易带来临床诊断困难，临床医生应对pSS肝损害与自身免疫性肝病的相同点与不同点有充分认识，并对各种实验室检查结果能正确分析，必要时长期随访患者或行肝脏病理组织活检鉴别诊断，避免出现漏诊、误诊，及早明确诊断并给予相应的治疗方案，遏制肝硬化的发生，改善预后，延长生存期。
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来源：倪子慧,刘婧茹,许芳,秦俊杰。中国老年学杂志，，8（38）：-。
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