专题笔谈儿童炎症性肠病与免疫缺陷

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专题笔谈│儿童炎症性肠病与免疫缺陷

孙　利，李一帆

中国实用儿科杂志Vol.33（1）：37-41

摘要

炎症性肠病（IBD）是指原因不明的一组慢性非特异性、反复发作的肠道炎症性疾病。儿童IBD的发病率在过去的50年里明显增高。一般将发病年龄＜6岁的IBD称为极早发IBD（VEO-IBD），占儿童IBD的4%～10%。VEO-IBD被认为与遗传因素相关性更大，单基因突变检出率更高。该部分具有单基因突变的VEO-IBD，其受累基因很多归为原发性免疫缺陷病。这些基因缺陷导致固有免疫、适应性免疫、上皮屏障等多方面功能损伤，从而导致VEO-IBD的发生。由于不同类型原发性免疫缺陷病合并IBD的治疗手段及预后有所不同，可通过基因测序技术实现早期诊断，选择合适的治疗方法，从而实现早期干预，改善患者的预后。

关键词

极早发炎症性肠病；免疫缺陷；基因检测；治疗

作者单位：医院风湿科，上海通讯作者：孙利，电子信箱：lillysun

炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是指原因不明的一组慢性非特异性、反复发作的肠道炎症性疾病。根据临床症状、实验室检查及内镜病理表现，IBD被分为克罗恩病、溃疡性结肠炎及未分型的IBD。在过去的50年里，IBD发病率明显增高，其中儿童IBD（发病年龄＜17岁）占IBD患者的25%［1］。加拿大的调查研究显示，—年10岁以下儿童IBD每年发病率增加5%～7%［2］；芬兰调查显示，21世纪早期儿童IBD每年发病率以6%～8%的速度增长［3］；我国也有研究表明，儿童IBD发病率从年的0.5/上升至年的6.0/，提高了12倍［4］。极早发IBD（veryearlyonsetinflammatoryboweldisease，VEO-IBD）一般是指发病年龄＜6岁的IBD，占儿童IBD的15%，＜1岁发病的IBD即婴儿IBD占儿童IBD的1%［5］。

VEO-IBD在多方面与大年龄儿童的IBD存在区别：（1）VEO-IBD多为广泛结肠受累，溃疡性结肠炎较克罗恩病多见，且仅有结肠受累的克罗恩病及未分型IBD患儿较大年龄儿童IBD多见，而空、回肠受累少；（2）VEO-IBD中腹痛症状较少见，可能部分与患儿年龄较小，主诉不清有关；（3）血便在VEO-IBD中较常见；（4）营养不良、体重不增、肠道外症状在VEO-IBD中均较年长儿多见；（5）对激素、免疫抑制剂等常规治疗效果欠佳，需肠造口、部分肠切除等外科手术干预者较年长儿多见［6］。VEO-IBD因其临床表现、治疗效果及预后等方面有其特异性，因此，受到越来越多的重视和。对于出现表1情况的患儿需警惕VEO-IBD。

IBD现被认为是由免疫、感染、遗传与饮食等多因素共同作用所致的结果。目前，全基因组关联研究（GWAS）已发现个位点可能与IBD发病相关［6］，而对于发病率较低的罕见基因突变，由于GWAS方法的局限性，不能被发现。与成人及年长儿IBD相比，VEO-IBD因其发病年龄较小，阳性家族史较多，遗传因素可能在其发病机制中起到较为重要的作用。随着家系全基因组测序临床应用的推广，目前儿童IBD中已发现50余种基因的单基因突变［7-8］，如白细胞介素（IL）-10R、IL-10A/B、LRAB等，这些基因突变很多已被报道为原发性免疫缺陷病的致病基因。

1　发病机制及常见的免疫缺陷病

目前发现的单基因突变所致的VEO-IBD通过以下机制影响肠道免疫功能稳态，从而导致IBD发病：如T、B淋巴细胞活化异常及功能下降，上皮屏障功能的破坏，中性粒细胞、吞噬细胞对细菌清除能力的下降，免疫失调等［9］。目前已知的原发性免疫缺陷病合并IBD的基因突变情况详见文献［8］。1.1　调节性T细胞与IL-10的信号异常　如IL-10R、IL-10、叉头样转录因子3（Foxp3）等。调节性T细胞是T细胞的一类亚群，主要作用为调节免疫应答，其免疫耐受功能可以使机体对自身抗原耐受，从而阻止自身免疫及自身炎症性疾病的发生。调节性T细胞可通过分泌IL-10发挥免疫抑制作用。1.1.1　IL-10及其受体缺陷　IL-10可由多种细胞释放产生，包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞等，是一单链糖蛋白，其基因定位于染色体1q21-32［10］。IL-10可抑制多种炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1、IL-6、IL-12等，且可参与巨噬细胞增殖、分化及失活，从而抑制和终止免疫反应。IL-10通过与IL-10受体（IL-10R）结合发挥其免疫抑制作用。IL-10R由两条α链及两条β链组成，即IL-10RA及IL-10RB［10］。年，Glocker等［11］首次报道2例IL-10RA基因突变及2例IL-10RB基因突变所致VEO-IBD病例，并证实IL-10通路信号传导障碍可导致转录激活因子3（STAT3）磷酸化受阻，从而导致肠道高炎性反应。自年至今，已发现余例VEO-IBD患儿携带IL-10/IL-10R致病突变。7年黄瑛团队对中国93例2岁以内发病的IBD进行基因测序，发现43例患儿携带IL-10R基因突变，检出率为45.2%，提示IL-10R基因缺陷为我国导致VEO-IBD尤其是2岁内IBD的最常见基因缺陷，其中以IL-10RA（42例）基因缺陷为主［12］。研究表明，该部分患儿起病早，均为婴儿期起病，多数为新生儿期起病；28.5%患儿有阳性家族史；消化道表现为腹泻、黏液血便、反复口腔溃疡，90%患儿有肛周病变如肛周脓肿、瘘管等，全身表现为营养不良及生长发育迟滞，肠道外表现有关节炎、葡萄膜炎、皮肤湿疹等；肠道内镜多见结肠溃疡性病变，空、回肠受累较少；肠镜病理组织学表现以上皮内肉芽肿、黏膜层单核细胞浸润及隐窝脓肿为特点［13］。此类患儿对激素、5-氨基水杨酸（5-ASA）、沙利度胺、免疫抑制剂及生物制剂等治疗反应欠佳，脐血干细胞移植（HSCT）可使患儿病情得到持续缓解［12，14］。黄瑛团队已有10例患儿接受了HSCT，均获得成功。1.1.2　X连锁多种内分泌腺病-肠病伴免疫失调综合征（immunedysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked，IPEX）　CD4+CD25+调节性T细胞在免疫耐受中起到重要作用，FOXP3高表达于CD4+CD25+T细胞，其基因突变可导致IPEX［15］。FOXP3位于Xq11.23-Xq13，因此多为男性患儿发病，其主要表现为肠病、皮肤湿疹、脱发、多种内分泌疾病（1型糖尿病、甲状腺炎）等。多于婴儿期起病，表现为顽固的水样便，可表现为黏液血便，1型糖尿病、湿疹及食物过敏，常规免疫功能检查提示嗜酸性粒细胞及IgE升高，IgM、IgG、IgA水平可下降，并有不同程度调节性T细胞数量下降。肠镜病理检查无特异性，表现为绒毛萎缩，黏膜淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润［16-17］。部分患儿应用激素及神经钙调蛋白抑制剂可控制病情［18］，雷帕霉素可选择性地抑制效应T细胞，同时也促进调节性T细胞增殖，以往文献［19-20］回顾性研究7例雷帕霉素治疗IPEX及IPEX表型的免疫缺陷患者，雷帕霉素治疗后大多数患者肠道症状好转，部分患者感染次数减少，肠道绒毛结构改善明显且无严重不良反应发生。也有研究表明，5岁前行脐血HSCT可明显提高患儿存活率［21］。1.2　T和B淋巴细胞复合功能缺陷如LRBA、CD40LG、WAS等。1.2.1　LRBA及细胞毒性T细胞抗原（CTLA4）基因缺陷　LRBA编码LPS反应性米色锚样蛋白，其基因突变可导致反复感染，特别是呼吸道及EB病毒感染，血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、IBD等自身免疫性疾病［22］。CTLA4通常表达于调节性T细胞表面，是免疫球蛋白超家族的受体，可传导抑制效应性T细胞的信号。CTLA4功能缺陷可导致调节性T细胞功能受损，效应性T细胞过度活化并导致包括肠道在内的多器官出现淋巴细胞浸润。CTLA4基因缺陷可表现为腹泻、肠病、反复严重的呼吸道感染、严重的自身免疫性疾病及淋巴细胞增殖样改变［23］。有研究表明，LRBA基因调节CTLA4表达，LRBA基因缺陷可致Foxp3+调节性Ｔ细胞及传统Ｔ细胞的CTLA4蛋白水平降低，从而导致自身炎症活化。抗生素、丙种球蛋白及免疫抑制剂的使用可使病情部分缓解，氯喹可抑制溶酶体降解，进而阻止CTLA4丢失，从而改善症状［24］。阿巴西普是CTLA4免疫球蛋白融合药物，研究表明LRBA及CTLA4缺陷患者在接受阿巴西普治疗后，肠道症状可明显缓解［25］。HSCT可治愈该病［24］。1.2.2　普通变异型免疫缺陷病（







































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