继发性甲状旁腺功能亢进的外科治疗进展

本文原载于《中华内分泌外科杂志》年第4期

继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyperparathyroidism,SHPT)是指各种原因所致的1,25(OH)2D3缺乏、低血钙或高血磷刺激甲状旁腺过度分泌甲状旁腺素而引发的综合征，以慢性肾功能衰竭(chronicrenalfailure，CRF)引起的SPHT最为常见。临床可表现为骨痛、骨骼变形、肌痛、肌无力、顽固性皮肤瘙痒、骨骼外钙化、血压增高、食欲下降、睡眠不佳、主观感觉不适等，严重影响患者的生存质量。随着血液透析技术的发展，CRF患者透析龄不断延长，SHPT的发病率也越来越高[1,2]。尽管SHPT的药物治疗也在快速发展，但仍有50%左右的患者内科治疗效果欠理想，发展成为难治性SHPT，表现为持续的高血磷、高PTH，快速进展的高转运骨病和心血管钙化[3]，增加终末期肾病(end-stagerenaldisease，ESRD)及心血管疾病的发病率和病死率，此时需尽早进行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy，PTX)[4,5,6,7]。主要手术方式包括：甲状旁腺次全切除术(subtotalparathyroidectomy，SPTX)、甲状旁腺全切除不移植术(totalPTXwithoutautotransplantation，TPTX)及甲状旁腺全切术＋自体移植术(totalPTXwithautotransplantation，TPTX＋AT)。在实际手术中，究竟该采取何种术式？常常令外科医师难以抉择，往往据手术医师自身的手术经验决定，国内外尚无明确何种术式最佳[8,9]。目前，术中甲状旁腺素(intraoperativeparathyroidhormone,IOPTH)正逐渐用于监测继发性甲状旁腺功能亢进的手术疗效，本文就SHPT的外科治疗一些新进展作一综述。

SHPT的病因繁多，机制复杂，其形成与各种原因所致的1,25(OH)2D3缺乏、低血钙或高血磷有关。慢性肾功能不全时，从CKD3期开始，1α-羟化酶生成减少，25(OH)2D3转化成1,25(OH)2D3减少；另外，肾脏排泄功能减退、磷的潴留，也抑制了1,25(OH)2D3的合成。这些途径共同致使肠道对钙的吸收降低，血钙及血1,25(OH)2D3浓度降低，作用于钙感知受体(calcium-sensingreceptor，CaSR)和维生素D受体(vitaminDreceptor，VDR)[10]，促进甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺素。1,25(OH)2D3缺乏、低血钙或高血磷均刺激甲状旁腺细胞增生，以分泌更多的甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)，增生腺体中的一个或多个可逐渐发展为自主性腺瘤，即三发性甲旁亢。除上述因素外，血镁、PGE2、PGF2a、儿茶酚胺等也参与PTH分泌的调节。

2.1　骨骼肌肉系统

主要表现为骨痛、骨骼畸形、病理性骨折、肌肉病变、关节周围钙化等。患者普遍陈述骨痛，尤以承受压力的下肢、腰椎及足底常见，活动时加剧。重者椎体变形、胸廓塌陷、骨盆畸形、四肢弯曲、身高变矮、活动受限。久病或重症的患者常有纤维性囊性骨炎，病变所在部位好发自发性病理性骨折，最终致伤残与畸形。肌肉病变主要为肌无力、肌萎缩，特别以近端肌肉为主，下肢先于并重于上肢，重症患者下肢沉重、步履及活动困难。

2.2　血液系统

表现为肾性贫血进行性加重、使用促红细胞生成素治疗疗效减低、血小板功能不全。患者可有出血倾向，主要表现为皮下瘀斑、紫癜、鼻衄、牙龈出血或结膜出血，晚期可有出血性心包炎。

2.3　心血管系统

可表现为心肌缺血、心肌梗死、充血性心力衰竭、高血压，是终末期肾脏疾病患者死亡的主要原因。心肌钙化可致心肌功能损害，心脏传导系统钙化可致心律失常甚至猝死，心脏瓣膜钙化以主动脉瓣和二尖瓣最多见，导致瓣膜狭窄、关闭不全。

2.4　神经系统

早期主要表现为记忆力减退、注意力不集中、情感淡漠、易激惹、失眠。随着病情进展，可出现性格和行为异常，表现出定向力障碍、幻想、幻觉和幻听，甚至自杀倾向。晚期可出现肢体扑翼样震颤及肌阵挛，尿毒症脑病是终末期肾脏疾病的严重并发症。

2.5　其他

皮肤瘙痒、皮肤钙化、软组织肿瘤样钙化等钙化防御表现也十分常见。

3.1　手术适应证及禁忌证

对SHPT患者，行甲状旁腺切除术[11]的标准：①PTHpg/ml(采用化学发光免疫分析方法，正常参考值15～72pg/ml)；②影像学证实甲状旁腺增大，如甲状旁腺BUS、CT或核素显像，如mTc-MIBI[12]；③纤维性骨炎或高度骨代谢运转，查骨X线片、骨代谢指标或骨闪烁显像可明确；④内科治疗无效，如进行性骨丢失、严重的骨骼畸形、持续的高钙或高磷血症、异位钙化、钙化防御、促红细胞生成素抵抗性贫血等。而对有胸骨后甲状旁腺肿大或严重的心血管系统异位钙化者，不宜手术治疗，可尝试一些新型药物进行内科治疗，如新型磷结合剂司维拉姆、碳酸镧等、维生素D类似物、钙敏感受体激动剂西那卡塞特等，后者可选择性进行超声引导下行无水酒精甲状旁腺注射治疗。

3.2　手术方式

3.2.1　SPTX

Stanbury等[13]早在年报道了采用SPTX治疗SHPT，手术要点是选择最小的甲状旁腺保留30～60mg，其余增大的甲状旁腺全部切除。该术式优点有：手术时间短，患者损伤小，术后低钙的发生率低。缺点是：保留的部分甲状旁腺组织可能存在增生结节；破坏甲状旁腺腺体包膜的切割有可能致增生甲状旁腺细胞播散；如术后复发再次手术，解剖位置变化及纤维瘢痕生成，术中很难找到增生的甲状旁腺组织，再次切除甲状旁腺难度很大，出现喉返神经或喉上神经损伤的并发症较多。Pattou等[14]发现部分患者有多于4枚的甲状旁腺，SPTX术后可能残存多余的甲状旁腺组织。为了再次手术的简单易行，避免颈部的再次手术，有人主张行TPTX＋AT。

3.2.2　TPTX＋AT

Alveryd等早在年正式将TPTX＋AT术式应用于临床，是目前手术治疗难治性SHPT的常见推荐术式[15]。手术要点是：术中选取最小的、外观相对正常的甲状旁腺腺体或快速冰冻病理证实为弥漫性增生的组织，保存于0～4摄氏度的林格氏液或生理盐水中，在切除4枚或4枚以上甲状旁腺腺体后，将待移植腺体切成1mm×1mm×1mm的小片约30片或12～15片为一组，依次种植在患者非透析瘘管侧的前臂肌肉或胸锁乳突肌。移植处可用不可吸收手术线缝合，作为再次手术的标记。若移植于前臂，术后可通过同时测量双臂的iPTH水平，判断移植物存活情况，并可在局麻下再次手术切除。Blomme等[16]及Tominaga等[17]的研究认为TPTX＋AT术式最适合难治性SHPT患者，既能有效缓解SHPT的症状，又能避免顽固的术后低钙血症，且复发的移植物可仅在局麻下切取，创伤小，手术简单易行，患者易于接受，即使没有找到4枚甲状旁腺，经过仔细探查后仍然决定行TPTX＋AT是可行的。该术式缺点是：一旦移植失败，患者将承担永久性甲旁减的严重后果，需终身服药。

3.2.3　TPTX

Ogg[18]早在年首次报道了应用TPTX治疗SHPT，但由于当时如何对术后钙和维生素D替代治疗缺少经验，及对无动力骨病的担忧，限制了该术式在临床实践中的应用。随着对SHPT发生发展的认识提高，对越来越多PTX术后随访患者的疗效追踪，发现术后的SHPT高复发率给患者带来的危害远大于低钙血症所致的无动力骨病，使越来越多的外科医生认为TPTX治疗SHPT可能是更好的选择。我国患者手术时机远较国外患者晚，加之对低磷饮食等依从性较差，移植可能增加SHPT复发率[1]。考虑到术后SHPT持续存在或复发，一些医生选择TPTX，这种术式仅限于SHPT患者，不主张用于原发性甲状旁腺功能亢进患者。Conzo等[19]研究均显示TPTX有更低的复发率，手术时间短，手术损伤少，术后并发症也少，住院日更短，患者的临床症状的改善和生化指标的变化都要好于以上2种术式，对肾移植后SHPT的患者亦是如此，因此认为TPTX是SHPT患者最合适的手术方式。该术式的缺点即术后可能面临发生顽固性低钙血症，需更长时间的补充钙剂和骨化三醇。

3.3　术后常见并发症––低钙血症

甲状旁腺切除术后出现低钙血症，被称为骨饥饿综合征。低血钙多在术后第1～2天出现，达最低值多在术后4～6d。高钙血症的逆转，有时血钙浓度的迅速下降，可能造成意外，因而监测血清钙水平变化是围手术期的重要内容。通常情况下，患者均应出现暂时性的低血钙症状，这是手术成功的标志。例如：肢体末梢发麻；或误认为是胃肠道疾病，如腹泻；或认为是透析相关，如低血压、肌肉痉挛。甲状旁腺术后出现低钙的原因可能与以下因素有关[20]:①由于长期严重的甲状旁腺功能亢进，破骨细胞明显增生活跃，大量的骨组织吸收破坏，引起大量的钙从骨骼中释放出来，骨池中的钙盐明显缺乏。甲状旁腺切除术后，PTH降低，血钙大量向骨内转移，致血钙明显低下。②甲状旁腺切除后，PTH分泌减少，阻碍近侧肾小管对磷酸盐的排出及对钙的重吸收。③术后补液致血液稀释、低镁血症、低蛋白血症等都可影响钙的代谢或结合而产生低钙血症。为减少术后低钙血症的发生，术前及术后的补钙治疗很重要。

考虑上述3种手术方式存在的优缺点，如何避免SPTX及TPTX＋AT术后的高复发或SHPT持续？及如何避免TPTX术后的顽固性低钙血症？一直是SHPT手术中探讨的问题，值得让人思考。

基于PTH半衰期短(3～5min)的特性，目前，国内外广泛应用IOPTH监测甲状旁腺功能亢进的手术治疗，已在原发性甲状旁腺功能亢进(primaryhyperparathyroidism，PHPT)手术中取得极大成功[21]，且逐渐应用于SHPT手术中[22]。术中对甲状旁腺分泌功能直接进行监测，与传统手术依靠甲状旁腺形态和量进行手术完全不同。Seehofer等[23]报道例SHPT，比较最后旁腺切除术后15minPTH与切除前PTH变化。将手术成功标准定为：①术后15minPTH绝对值下降至pg/ml以下；②术后15minPTH值/术前PTH30%。按术后15minPTHpg/ml标准，阳性预测手术的成功率为98.7%，阴性预测率为35.3%，总准确率为73.6%；按15minPTH值/术前PTH30%标准分别为：94.6%，76.4%，92.2%,同时按15minPTH值pg/ml,15minPTH值/术前PTH30%标准分别为：94.7%，86.7%，93.8%。目前国内外多数文献报道IOPTH在SHPT手术中有助于预测亢进旁腺的切除，但仍处于研究初期阶段，尚缺乏大宗病例和长期追综报道，预测手术成功标准亦不统一。

随着血液透析技术的发展，SHPT的发病率也越来越高，部分发展成为难治性SHPT，临床症状严重，需尽早进行甲状旁腺切除术。各种术式各有利弊，具体采取何种术式应据术中情况决定。IOPTH有利于监测SHPT的手术疗效，对术中如何指导手术方式的选择，尚需临床大宗病例和长期追综报道。

参考文献（略）

（收稿日期：4-01-31）

（本文编辑：魏琳）