统计部分脑胶质瘤在研药物与国内临床试

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脑胶质瘤发病机制

肿瘤的发生被认为是由关键基因发生遗传改变或体突变而引起的，这些遗传改变或基因突变随着时间的累积会导致异常细胞群的出现，最终形成肿瘤。所有的星形细胞胶质瘤中，以GBM的基因突变为最多，且大多数患者同时有多个基因发生突变。GBM中最常见的基因突变包括：

杂合子缺失，染色体臂10q缺失是最常见的基因突变，约占60-90%；

位于17号染色体的抑癌基因P53的突变，发生率约为25-40%，多见于继发性GBM；位于7号染色体编码表皮生长因子（EGF）的癌基因EGFR的过表达，主要见于原发性GBM，发生率为40-50%；位于19号染色体的细胞周期抑制基因p16，发生率为30-40%；位于10号染色体的PTEN（phosphataseandtensinhomolog），发生率为30%；此外还有p16INK4A和视网膜母细胞（retinoblast-oma，RB）基因的突变。GBM中常见发生基因突变的三条主要信号通路：酪氨酸激酶受体RTK/RAS/PI3K，p53信号通路和RB信号通路。

▲红色：活化的基因改变；蓝色：基因功能缺失

相对于p53和RB通路功能失活难以靶向，目前靶向治疗策略是特异性针对功能获得性RTK/RAS/PI3K信号通路中分子靶点，如EGFR、VEGF及mTOR等。已有靶向抑制VEGF的Avastin，以整合素（Integrin）为靶点的西仑吉肽（Cilengitide）和作用于EGFR的吉非替尼（Gefitinib）等多种单抗及小分子抑制剂，应用于大规模恶性脑胶质瘤患者的临床治疗试验。其中Avastin已获得美国FDA批准上市，用于治疗复发GBM患者。另外，治疗策略还包括微环境的改变，包括血管生成、干细胞样癌细胞通路、疫苗和免疫检查点的调节等，除此以外，治疗还必须越过血脑屏障接近肿瘤。

FDA已批准药物

化疗药物

替莫唑胺(TMZ)：作为一种新型咪唑四嗪类烷化剂，容易进入血脑屏障，在脑组织内的浓度可达血液浓度的30%～40%，成为胶质瘤化疗进展的“里程碑”，已成为临床上治疗恶性胶质瘤的一线化疗药物，于年8月11日通过FDA批准上市。国内目前有三种上市药品，包括天士力集团的“蒂清”，默沙东的“泰道”和北京双鹭药业的“交宁”。

TMZ作用机制主要是通过对DNA中鸟嘌呤的O6和N7位置上的烷化作用而诱发细胞的凋亡，而肿瘤细胞内的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguaine-DNA-methyltransferase，MGMT）可使DNA烷基化，特别是甲基化损伤得到修复，因此使药物的毒性降低。约有超过50%的患者通过MGMT对TMZ产生耐药性。

靶向药物

依维莫司：依维莫司是针对mTOR信号通路蛋白表达的抑制剂。年10月，FDA加速批准依维莫司（everolimus，商品名Afinitor）用于无法手术治疗的结节性硬化症（TS）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）。年8月，FDA又批准了儿科专用剂型的依维莫司口服混悬液片（AfinitorDisperz）用于治疗≥1岁结节性硬化症患者的不能手术切除的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。

阿瓦斯汀Avastin：年，Avastin在恶性神经胶质瘤二线治疗阶段获得FDA加速审批，用于术后复发、放射及替莫唑胺治疗失败的恶性胶质瘤。该审批基于两个单臂的II期临床数据：Avastin在术后复发、放射及替莫唑胺治疗失败的神经胶质瘤病人中取得了25.9%的ORR；4.2月的PFS；8.2月的OS及36%的6个月PFS率，这些数据均明显优于历史对照。但是III期临床试验显示PFS优势虽然明显，但OS没有优势，即Avastin并不能延长新发恶性胶质瘤患者的生命。因此Avastin针对恶性神经胶质瘤一线治疗的新药申请并未被批准。

在研药物：

目前，在临床阶段的胶质瘤治疗项目繁多，在clinicaltrials.gov中搜索glioblastoma有个结果，从地域分布来看主要集中于北美和欧洲。本文主要







































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