病例介绍
患者，男，23岁。因“发现血压升高4年，夜尿增多3个月，心累、气促伴视力下降10d”于年12月24日入院。患者4年前体检时发现血压升高，收缩压最高为mmHg(1mmHg=0.kPa)，舒张压不详，无头晕、头痛、心累、视物模糊等不适，未引起重视和给予有效控制。3个月前无明显诱因出现夜尿增多，每晚可达3次，未特殊诊治。入院前10d自觉心累、气促、胸闷，夜间不能平卧，伴阵发性干咳，无畏寒、发热、咳痰等其他不适，医院，检查血压/mmHg，血肌酐μmol/L，给予对症治疗后转入我院急诊科。急诊检查:血红蛋自73g/L，血小板计数89x/L，血总蛋自54.9g/L，白蛋自30.3g/L,球蛋白24.6g/L，肌酐μmol/L，尿素氮27.09mmol/L。小便常规:隐血(+++)，尿蛋白定性(+++)。给予拜新同、哌唑嗪控制血压，并行床旁血液透析1次后转入我科。患者既往体健，否认高血压家族史。4年前发现“乙型肝炎小三阳”，未特殊治疗。
入院后体格检查：贫血貌，血压/mmHg，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及少许湿啰音，心率次/min，心律齐，心界向左侧扩大，双下肢轻度水肿，无神经系统阳性体征。血常规检查：血红蛋白73g/L，血小板计数×/L；血总蛋白56.2g/L，白蛋白36.5g/L，球蛋白19.7g/L，肌酐μmol/L，尿素氮31.33mmol/L，乳酸脱氢酶U/L；24h尿蛋白定量3.86g；外周血红细胞形态检查：成熟红细胞大小不等，易见大红细胞，偶见椭圆和碎片红细胞。血浆卧、立位肾素活性分别为2.08、2.97ng/（mL·h），卧、立位血管紧张素Ⅱ分别为36.6（参考值28.2~52.2）、29.0ng/L（参考值29.0~71.6ng/L），卧、立位醛固酮分别为8.9（参考值4.5~17.5）、16.4ng/dL（参考值9.8~27.5ng/dL），肾上腺素、去甲肾上腺素分别为95（参考值54~）、ng/L（参考值~ng/L）。免疫指标检查：抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗核糖核蛋白抗体、抗SM抗体均阴性，补体C30.g/L，补体C40.2g/L。抗中性粒细胞胞质抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗心磷脂抗体均阴性，直接抗人球蛋白试验阴性，凝血功能正常。胸部CT检查示双肺水肿合并炎性病变可能，心脏增大，以左心室为甚。心包中量积液，双侧胸腔少量积液。肾脏彩色多普勒超声检查示左肾10.7cm×4.8cm×4.9cm，右肾10.8cm×5.1cm×4.5cm，双肾实质性损害。CT肾上腺平扫、肾脏超声微泡造影检查均未见异常。眼科会诊见高血压眼底改变。肾脏活体组织病理检查示普通光学显微镜见20个肾小球，未见硬化和新月体，所见肾小球呈缺血状，毛细血管基膜不同程度皱缩；过碘酸六胺银染色未见钉突、双轨和嗜复红物沉积；多灶性肾小管基膜增厚，肾小管上皮扁平萎缩；间质纤维化10%，散在淋巴、单核细胞浸润；小动脉壁明显增厚，内膜肿胀，管腔明显狭窄，可见血管腔闭塞，血栓形成；免疫荧光：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM、补体C3、补体C4、补体C1q均阴性。电子显微镜检查见肾小球毛细血管襻缺血皱缩，基底膜内疏松层增宽（图1）。结合病理学检查结果，临床诊断：恶性高血压肾损伤，血栓性微血管病（TMA），急性肾损伤，急性左心功能衰竭。入院后继续进行血液透析治疗，每周3次。先后给予乌拉地尔、硝普钠、硝酸甘油静脉滴注降压，同时逐渐加用口服降压药。入院1周后，使用硝苯地平控释片60mg，2次/d；阿罗洛尔片20mg，2次/d。血压降至~/78~mmHg。未使用促红细胞生成素、叶酸及铁制剂。经上述治疗，入院后10d复查血红蛋白96g/L，血小板计数×/L。入院4周时血压/91mmHg，血红蛋白g/L，血小板计数×/L，白蛋白43.8g/L，肌酐.3μmol/L，尿素氮14.67mmol/L，乳酸脱氢酶为U/L，24h尿蛋白定量0.09g。临床症状改善出院。
出院2周后复查血肌酐降至μmol/L，停止透析，继续降压等治疗。出院3个月后随访，患者病情稳定，血红蛋白g/L，血小板计数×/L，白蛋白46.6g/L，肌酐.6μmol/L。
讨论恶性高血压属于高血压急症，常导致心功能衰竭和急性肾功能衰竭。部分恶性高血压患者可诱发TMA，出现微血管性溶血，临床上需要与溶血性尿毒症综合征（HUS）及血栓性血小板减少性紫癜（TTP）鉴别。恶性高血压由Volhard和Fahr在4年首次提出，指以严重高血压合并眼底视网膜出血渗出和（或）视乳头水肿为表现的一种临床综合征，属于高血压急症。其发生率约占高血压患者的1%，多发生于青壮年，男性多于女性。起病急、进展快，常累及心、脑、肾等重要靶器官，表现为严重的高血压、心功能不全、高血压脑病甚至脑卒中、肾功能减退，舒张压常mmHg。靶器官损害的病理改变主要为血管内皮细胞损伤，纤维蛋白和血小板栓子阻塞小动脉，可见小动脉纤维素样坏死。恶性高血压可继发于多种疾病，如原发性高血压、嗜铬细胞瘤等。因此，不可满足于恶性高血压的诊断，应进一步寻求高血压的原因。本例患者为年轻男性，高血压病史4年，既往症状轻微，此次入院血压明显增高，舒张压mmHg，同时出现了视力下降和眼底病变，伴急性肾损伤，肾脏活体组织病理检查示小动脉内膜肿胀，管腔狭窄闭锁，血栓形成，肾小球明显缺血改变，故恶性高血压肾损伤、急性肾损伤诊断明确。患者卧、立位醛固酮检查、血儿茶酚胺、肾上腺CT平扫、肾脏超声微泡造影检查均无异常发现，不支持原发性醛固酮增多症、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症等引起的继发性高血压。虽然该患者血压未控制时24h尿蛋白定量3.86g，但血压控制后24h尿蛋白定量仅为0.09g，肾脏病理肾小球仅见缺血改变，免疫荧光全阴性，考虑患者尿蛋白系血压过高所致，而不是基础肾脏疾病导致的肾性高血压。故考虑该患者恶性高血压的基础为原发性高血压。
TMA是以微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微血管内血栓形成致器官功能障碍为主要特征的临床病理综合征，其病理改变以内皮细胞损伤为主，进而出现小动脉、细动脉血栓形成、管壁增厚和管腔狭窄。临床特征包括溶血性贫血、血小板减少、末梢血涂片有破碎的红细胞、血清乳酸脱氢酶水平升高。典型的TMA主要指HUS和TTP。研究已经证实，血浆血管性血友病因子（vWF）多聚体裂解蛋白酶活性缺乏在TTP的发病中起到重要作用，大多数遗传性或获得性TTP血浆多聚体裂解蛋白酶活性为正常人的5%以下，血浆置换为主要的治疗方法。HUS主要源于血管内皮细胞受到毒素损害，多聚体裂解蛋白酶活性正常者不推荐血浆置换治疗。此外，恶性高血压、子痫、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、原发性抗磷酯抗体综合征、药物、移植、恶性肿瘤和化学治疗等也可诱发TMA，其治疗以控制原发病为主。
恶性高血压可诱发TMA，其患病率各家报道不一，Akimoto等报道的患病为44%，vandenBorn等报道的患病率为27%。目前其确切的发病机制仍不明确，Clark等认为肾素-血管紧张素系统的激活是主要原因，而Benz等认为恶性高血压损伤内皮细胞释放的组织蛋白酶激活了血小板和内皮细胞，使其分泌vWF增加，促使血小板在血管壁黏附，加上剪切力增加，促进了血小板的激活和vWF的结构改变，进一步加重了血小板的聚集及血小板在血管壁的黏附，形成微血栓，发生TMA。虽然有研究表明恶性高血压可伴有多聚体裂解蛋白酶下降，但通常下降幅度较小，血浆置换对其无益，而且血小板计数通常≥50×/L。典型的HUS/TTP的血小板常低至20×/L。这两点也成为鉴别恶性高血压诱发TMA和TMA伴随高血压的重要依据。
恶性高血压常导致不同程度的肾脏损伤，如无合理降压治疗，病情可快速进展，导致尿毒症而依赖透析甚至死亡。未经治疗的恶性高血压患者预后很差，视网膜病变Ⅲ、Ⅳ级的患者1年生存率分别为65%、21%，近年来随着有效降压药物和透析技术的普遍应用，其预后大有改观。Guerin等研究表明，恶性高血压患者如能及时诊断并合理降压治疗，其5年生存率和肾脏存活率可分别达到72.5%和47%。新近的1项队列研究表明，初诊时血肌酐≥μmol/L和后续血压未能较好控制（血压≥/90mmHg）可作为肾脏预后不良的主要预测因素。以上2个研究均指出，肾功能逐渐恶化并进展至终末期肾病是主要的死亡原因。张波等对21例恶性高血压合并TMA患者进行4～12个月的随访后发现，14例患者表现为轻度肾功能不全，4例患者需要透析，3例患者肾功能恢复正常，提示短期的肾脏预后较好，但恶性高血压合并TMA患者的长期肾脏存活率尚不清楚。
本例患者入院时呈恶性高血压和急性肾功能衰竭，伴有乳酸脱氢酶明显上升，外周血查见红细胞碎片。虽然血小板仅轻度下降，但是较治疗后水平仍然明显低下。结合肾活检病理典型的血管病变，微血管性溶血，TMA的诊断成立。除高血压外，本例患者无明确地其他TMA诱因，结合其病史和实验室检查结果，可以排除风湿免疫性疾病如系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、原发性抗磷酯抗体综合征、药物、肿瘤等引起的TMA。患者入院时舒张压mmHg，血小板计数50×/L；在血压得到有效控制10d后血小板计数恢复正常，4周左右乳酸脱氢酶恢复正常，肾功能部分恢复，均支持由恶性高血压引起TMA改变。虽然多项检查指标明显改善，但患者血肌酐仍然维持在μmol/L左右，考虑患者起病时血压过高，血管病变可能不易完全恢复，仍待进一步随访的结果。
综上，恶性高血压可引起TMA，导致微血管性溶血，其病因、临床表现和治疗原则与经典的HUS/TTP不同，需要及早发现并进行鉴别。
来源：华西医学，年第32卷第２期
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